Раптен ДУО и Хантераза

• симптоматическое лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит /болезнь Бехтерева/, подагрический артрит, остеоартроз периферических суставов и позвоночника, в т.ч. с радикулярным синдромом, тендовагинит, бурсит);
• болевой синдром слабой или умеренной выраженности: невралгия, миалгия, люмбаго, ишиалгия, оссалгия, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением, боль при онкологических заболеваниях, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (фарингит, тонзиллит, отит).

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Суточная доза для взрослых составляет 75 мг (1 таб.). Максимальная суточная доза - 150 мг (по 1 таб. 2 раза/сут - желательно первую таблетку перед завтраком, а вторую через 12 ч).

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Вводят в/в в виде инфузии.

Доза составляет 0.5 мг/кг массы тела 1 раз в неделю.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30
  мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• III триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу (в т.ч. к другим НПВП) или вспомогательным компонентам.

С осторожностью следует назначать препарат при анемии, бронхиальной астме, цереброваскулярных заболеваниях, ИБС, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, заболеваниях периферических артерий, отечном синдроме, печеночной или почечной недостаточности (КК 30-60 мл/мин), заболеваниях печени в анамнезе, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, курении, воспалительных заболеваниях кишечника, значительном снижении ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), печеночной порфирии, дивертикулите, системных заболеваниях соединительной ткани, в I-II триместрах беременности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе), при наличии инфекции Helicobacter pylori, пожилым пациентам (в т.ч. получающим диуретики, ослабленным пациентам и с низкой массой тела), при длительном использовании НПВП, частом употреблении алкоголя, тяжелых соматических заболеваниях, при одновременной терапии антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе бета в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

Беременность.

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.

Опыт применения препарата у пациентов старше 35 лет отсутствует.

У детей до 38 месяцев нет опыта применения препарата.

Часто - 1-10%; иногда - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.001%, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности, в т.ч. парестезия, расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок; редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, одышка; очень редко - пневмонит.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; очень редко - буллезные высыпания, эритема в т.ч. многоформная, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Прочие: редко - отеки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, синусит, отит среднего уха, фаринготонзилит; часто – инфекция глаз (ячмень), пневмония (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – крапивница, кожный зуд, дерматит, грибковые поражения туловища; часто – эритематозная сыпь, атопический дерматит, экзема, пятна, грибковые поражения стопы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, ринорея, аллергический ринит; часто – ринит, бронхиальная астма, эпистаксис, продуктивный кашель (при дозе 1.0 мг/кг), остановка дыхательных движений во время сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, гастроэнтерит, энтерит; часто – тошнота, рвота, запор, трещина заднего прохода, поражение аноректальной области, диспепсия, стоматит, заболевание зубов.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит (при дозе 1.0 мг/кг).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – баланопостит (при дозе 1.0 мг/кг).

Общие реакции: очень часто – лихорадка; часто – ухудшение общего состояния. Нельзя исключать возможность возникновения анафилактических реакций. У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен.

Местные реакции: часто – отек в области инфузии.

НПВП, производное фенилуксусной кислоты. Диклофенак обладает противовоспалительным, анальгезирующим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирательно угнетая циклооксигеназу 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. Наиболее эффективен при болях воспалительного характера.

При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Препарат снимает или уменьшает боль и воспаление в период лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, при этом не влияет на прогрессирование заболевания.

Идурсульфаза бета представляет собой очищенную форму лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы - рекомбинантная человеческая идуронат-2-сульфатаза (рчИДС). рчИДС продуцируется по технологии рекомбинантной ДНК с использованием линии клеток яичника китайского хомячка (CHO) (клетка - хозяин: CHO DG44/вектор экспрессии: ID pJK dhfr Or2).

Идурсульфаза бета – это гликопротеин с 525 аминокислотами с молекулярной массой около 78 КДа, который содержит восемь участков аспарагин-связанного гликозилирования, занятых комплексными олигосахаридными структурами и двумя дисульфидными связями. Ферментативная активность идурсульфазы бета зависит от посттрансляционной модификации специфичного цистеина в формилглицин.

В/в введение пациентам с синдромом Хантера идурсульфазы бета обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накапливающихся гликозаминогликанов (ГАГ).

Мукополисахаридоз II типа (МПС II) или синдром Хантера представляет собой редкое Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефицитом в организме пациента лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Идуронат-2-сульфаза участвует в первом этапе катаболизма ГАГ - гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление ГАГ - гепаран- и дерматансульфата в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Препарат Раптен Дуо является формой диклофенака (соль натрия) в виде двухслойных таблеток.

Всасывание

После приема внутрь диклофенак быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема C_max в плазме достигается через 20-60 мин за счет высвобождения 25 мг диклофенака из первого кислотоустойчивого слоя. Из второго слоя медленно высвобождается 50 мг диклофенака в течение ≥6 ч, что обеспечивает продолжительный эффект (12-24 ч). Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается. Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами пищи.

Распределение

С белками плазмы связывается 99% примененной дозы. Препарат хорошо распределяется в тканях и тканевых жидкостях. Проникает в синовиальную жидкость; C_max в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Препарат проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака. Системный клиренс составляет около 260±50 мл/мин, V_d - 550 мл/кг.

Выведение

T_1/2 из плазмы составляет в среднем около 2.5 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы (менее 35%) выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Информация о фармакокинетических параметрах идурсульфазы бета была получена в ходе клинического исследования пациентов с синдромом Хантера.

По результатам анализа кривая зависимости сывороточной концентрации идурсульфазы бета от времени показала кривую кажущегося двухфазного выведения. Кажущийся конечный T_1/2 составил 7.3-9.1 ч. При дозе 0.5 мг/кг С_max составила 1024.9 нг/мл, а AUC_last - 2724 нг×ч/мл. При дозе 1.0 мг/кг, С_max составила 2045.2 нг/мл, а AUC_last - 7804 нг×ч/мл.

В пределах диапазона дозы 0.5-1.0 мг/кг С_max и AUC_last показали тенденцию к увеличению экспозиции, в то время как кажущийся конечный T_1/2 (t_1/2, z) не показал значительных различий.

Деградация гликопротеинов происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, поэтому нарушения функции почек или печени не влияют на фармакокинетические параметры идурсульфазы бета.

Противопоказано применение препарата в III триместре беременности и в период лактации. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в I и II триместрах беременности.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется.

У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Противопоказано применение при беременности.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза бета с грудным молоком. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении приема препарата, содержащего идурсульфазу бета, следует принимать с учетом ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта диклофенак принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после обширного хирургического вмешательства). При назначении таким пациентам диклофенака рекомендуется контролировать функцию почек (в качестве меры предосторожности).

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, проводить анализ кала на скрытую кровь.

Если во время приема препарата повышение активности печеночных трансаминаз сохраняется или увеличивается, если отмечаются клинические симптомы гепатотоксичности (в т.ч. тошнота, усталость, сонливость, диарея, кожный зуд, желтуха), лечение необходимо прекратить.

Диклофенак (как и другие НПВП) может вызывать гиперкалиемию.

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями дыхательных путей.

У пациентов, получавших идурсульфазу бета, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата, такие как расстройство дыхания, гипоксия, гипотония, апоплексический удар и/или ангионевротический отек. Побочные реакции могут быть купированы путем снижения скорости введения препарата, прекращением инфузий или введением антигистаминных средств, ГКС.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Отсроченные признаки анафилактических реакций могут наблюдаться и спустя 24 ч после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличия оборудования для проведения реанимационных мероприятий. Тяжелые и опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата.

Диклофенак при одновременном применении повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии.

На фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) усиливается риск кровотечений (чаще из ЖКТ).

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффекты гипотензивных и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС (кровотечения в ЖКТ).

При одновременном применении с диклофенаком увеличивается токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает нефротоксичность.

Одновременное назначение диклофенака с этанолом, колхицином, кортикотропином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами зверобоя повышает риск развития кровотечений в ЖКТ.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым, повышая его токсичность.

При одновременном применении антибактериальных лекарственных средств из группы хинолона увеличивается риск развития судорог.

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, диарея, головокружение, шум в ушах, судороги, повышение АД; при значительной передозировке - острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).