Раптен Рапид и Темомид

Для краткосрочного лечения (до 7 дней) болевого синдрома, сопровождающего следующие состояния:

• воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (в т.ч. тендовагинит, бурсит, миалгия);
• посттравматические болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением;
• послеоперационные боли;
• люмбаго;
• ишиас;
• невралгия;
• зубная боль;
• мигрень;
• воспалительные заболевания органов малого таза;
• первичная альгодисменорея;
• проктит;
• почечная колика;
• желчная колика;
• инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом, в.т.ч. фарингит, тонзиллит, отит (в составе комплексной терапии);
• лихорадка.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Дозу препарата устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания.

Взрослым препарат назначают в суточной дозе 100-150 мг, разделенной на 2-3 приема.

Максимальная доза - 200 мг/сут.

Подросткам старше 15 лет препарат назначают в суточной дозе 100 мг, разделенной на 2 приема.

Пациентам пожилого возраста, особенно истощенным и ослабленным больным, следует назначать препарат в минимальной эффективной дозе.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Для достижения максимального терапевтического эффекта препарат следует принимать перед едой.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• "аспириновая" астма;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ;
• нарушения кроветворения;
• различные нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст (до 15 лет);
• повышенная чувствительность к НПВС (в т.ч. к ацетилсалициловой кислоте).

С осторожностью применять Раптен рапид у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек в анамнезе, с КК < 60 мл/мин, печеночной порфирией, анемией, с бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, отечным синдромом, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ вне обострения, дивертикулитом, дислипидемией или гиперлипидемией, сахарным диабетом, тяжелыми соматическими заболеваниями, у пациентов, длительно получавших НПВС, у лиц пожилого возраста и пациентов, находящихся в послеоперационном периоде, при хроническом алкоголизме, курении.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Определение частоты побочных эффектов: часто (>1/100); иногда (<1/100, но >1/1000); редко (<1/1000, но >1/10 000); очень редко - <1/10 000.

Со стороны пищеварительной системы: часто - НПВС-гастропатия (гастралгия и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, ощущение переполнения желудка, отрыжка, изжога, диарея, боль в животе, метеоризм), эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация стенки кишечника, кровотечение из ЖКТ, сухость во рту, запоры, панкреатит, токсический гепатит; иногда - рвота, снижение аппетита, анорексия, стоматит, глоссит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение; иногда - судороги, асептический менингит, снижение памяти, депрессия, психотические реакции, периферическая полиневропатия (гипестезия, тремор, боль или слабость в мышцах рук и ног), сонливость, раздражительность и нервозность, чувство страха, бессонница, слабость и повышенная утомляемость.

Со стороны органов чувств: иногда - токсическое поражение зрительного нерва, снижение остроты зрения, диплопия, скотома, снижение слуха, звон и шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; иногда - аритмии, кардиалгия, снижение АД; редко - боль за грудиной, усугубление застойной сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка жидкости; иногда - гематурия, цистит, поллакиурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, периферические отеки.

Со стороны половой системы: иногда - дисменорея.

Со стороны органов кроветворения: иногда - агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, анемия, связанная с внутренними кровотечениями, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения с пурпурой или без нее.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка.

Дерматологические реакции: часто - кожный зуд, кожная сыпь (преимущественно эритематозная и уртикарная), экхимозы, гиперемия кожи; иногда - фотодерматит.

Аллергические реакции: иногда - многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); редко - анафилаксия и анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), бронхоспастические аллергические реакции.

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

НПВС. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, которое обусловлено торможением синтеза простагландинов за счет ингибирования активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Учитывая то, что диклофенак калия очень быстро всасывается из ЖКТ, Раптен рапид наиболее эффективен при лечении острых болевых и воспалительных состояний, при которых быстрый первоначальный эффект наиболее важен.

Анальгезирующее и жаропонижающее действие Раптена рапид проявляется в течение первых 30 мин после приема, а эффект продолжается в течение 4-6 ч.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается. Абсорбция диклофенака снижается при приеме его вместе с пищей. Всасывание начинается в желудке, C_max диклофенака в плазме крови достигается приблизительно через 40 мин после приема. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от дозы введенного препарата. C_max в плазме крови после приема таблетки 50 мг составляет 1.3 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) высокое - до 99 %. Быстро распределяется в ткани и жидкие среды организма. Проникает в синовиальную жидкость. При этом C_max диклофенака калия в синовиальной жидкости отмечается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 диклофенака калия из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч, а его концентрация в синовиальной жидкости через 4-6 ч после приема препарата остается выше, чем в плазме еще в течение 12 ч.

При соблюдении рекомендуемого интервала между приемами пищи не происходит кумуляции препарата.

Метаболизм

Диклофенак метаболизируется в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит путем многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования. В метаболизме участвует изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем у диклофенака калия.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови составляет 1-2 ч. Выводится в основном почками: около 60% - в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде. Остальная часть препарата выводится с желчью в виде метаболитов.

Системный клиренс составляет 260 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика препарата не меняется в зависимости от возраста пациента.

У больных с выраженными нарушениями функции почек (КК<10 мл/мин) время выведения метаболитов с желчью увеличивается. При этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака такие же, как и у пациентов, не имеющих заболеваний печени.

Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не происходит.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Диклофенак может оказывать отрицательное влияние на женскую фертильность, поэтому не рекомендуется назначать Раптен рапид женщинам, планирующим беременность.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью применять Раптен рапид у у лиц пожилого возраста

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

При применении НПВС существует вероятность развития желудочно-кишечного кровотечения, а также язвы ЖКТ, иногда осложняющейся перфорацией, без предшествующих симптомов или наличия подобных приступов в анамнезе пациента. Данные осложнения могут иметь серьезные последствия особенно для пациентов пожилого возраста. При возникновении таких симптомов препарат следует немедленно отменить.

Риск развития желудочно-кишечных кровотечений повышается при увеличении доз НПВС у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно в случае осложнения заболевания кровотечением и перфорацией, а также у пациентов пожилого возраста. Для уменьшения риска возникновения осложнений терапию следует начинать и поддерживать на уровне минимальной эффективной дозы с учетом возможности применения комбинированной терапии и использованием протекторных средств (например, ингибиторов протонового насоса или мизопростола). При назначении диклофенака пациентам с имеющейся патологией ЖКТ (язвой, кровотечениями, перфорацией) в анамнезе, необходимо проводить терапию при тщательном медицинском наблюдении и соблюдении особой осторожности. Осторожность рекомендуется соблюдать при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые могут увеличить риск появления эрозивно-язвенных поражений или кровотечений из ЖКТ (такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

Пациентам, страдающим язвенным колитом или болезнью Крона, терапию следует проводить под тщательным медицинским наблюдением, т.к. в результате приема диклофенака может происходить обострение этих заболеваний.

Применение диклофенака должно быть прекращено при первых признаках появления кожной сыпи, поражения слизистых оболочек и при возникновении других признаков повышенной чувствительности к компонентам препарата.

Во время лечения в редких случаях может возникать аллергия, в т. ч. анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. у пациентов, которые раньше не применяли диклофенак.

Следует помнить, что в связи со своими фармакологическими свойствами диклофенак может маскировать симптомы, характерные для инфекционных заболеваний.

Следует избегать одновременного применения диклофенака с системными НПВС (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), поскольку нет данных, подтверждающих благоприятный эффект в результате синергизма, а также отсутствуют данные о возможных побочных эффектах.

Требуется осторожность при назначении препарата пациентам пожилого возраста. Ослабленным пациентам пожилого возраста и пожилым пациентам с низкой массой тела рекомендуется назначать препарат в минимальной эффективной дозе.

У пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (полипами слизистой носа), ХОБЛ или хронической инфекцией респираторного тракта (особенно связанной с аллергическими ринитоподобными симптомами), реакции на препараты из группы НПВС в виде приступов астмы, отек Квинке или крапивницы развиваются чаще обычного. При назначении препарата таким пациентам рекомендуется соблюдать особую осторожность (готовность к принятию неотложных медицинских мер).

При назначении диклофенака пациентам с нарушенной функцией печени необходимо проводить тщательный мониторинг, поскольку состояние таких пациентов может ухудшиться. Во время применения препарата Раптен рапид может повышаться активность одного или нескольких печеночных ферментов. Если во время лечения развиваются жалобы или симптомы, указывающие на заболевание печени, а также в том случае, если возникают другие побочные явления (например, эозинофилия, сыпь и т.д.), препарат следует отменить. Необходимо иметь в виду, что гепатит на фоне приема диклофенака может возникнуть без продромальных явлений. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печеночной порфирией, поскольку прием диклофенака может спровоцировать приступ.

Поскольку имеются сообщения о том, что на фоне применения НПВС может происходить задержка жидкости и появление отеков, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении препарата Раптен рапид пациентам с нарушениями функций почек и сердца, с артериальной гипертензией в анамнезе, пациентам пожилого возраста, при одновременном приеме диуретиков или лекарств, оказывающих существенное воздействие на функцию почек, а также больным, у которых имеется значительное уменьшение ОЦК любой этиологии, например, в период до или после обширных хирургических вмешательств. В таких случаях при использовании диклофенака в качестве меры предосторожности рекомендуется проводить мониторинг функции почек. После прекращения терапии исходные параметры обычно восстанавливаются.

Раптен рапид может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходим тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

Во время приема препарата Раптен рапид следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно некоторое снижение скорости психомоторных реакций. В связи с этим, пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении диклофенак может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови.

При одновременном приеме с диуретическими или антигипертензивными средствами (например, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ) диклофенак может уменьшать выраженность антигипертензивного действия.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение диклофенака и других системных НПВС или кортикостероидов может увеличивать частоту возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Требуется соблюдение особой осторожности при совместном назначении с антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку при одновременном приеме диклофенака с этими препаратами возрастает риск кровотечений.

В клинических исследованиях установлено, что одновременное применение диклофенака и пероральных гипогликемических препаратов возможно и при этом эффективность последних не изменяется. Однако известны отдельные случаи развития, как гипогликемии, так и гипергликемии, что требовало изменения дозы гипогликемических препаратов во время применения диклофенака.

Требуется осторожность при назначении НПВС менее, чем за 24 ч до или после приема метотрексата, т.к. в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие.

Влияние НПВС на синтез простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у больных, получавших одновременно антибактериальные препараты производные хинолона и НПВС.

Антациды, такие как алюминия гидроксид и магния гидроксид, могут замедлить всасывание диклофенака, но не влияют на общее количество абсорбированного препарата.

При сопутствующей терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) возможно увеличение риска развития желудочно-кишечных кровотечений.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Симптомы: нарушения со стороны пищеварительной системы, артериальная гипотензия, нефротоксичность (вплоть до острой почечной недостаточности), головокружение, головная боль, гипервентиляция легких, помутнение сознания; у детей - миоклонические судороги, тошнота, рвота, боль в животе, кровотечения, нарушение функции печени и почек.

Лечение: промывание желудка с последующим назначением активированного угля, симптоматическая и поддерживающая терапия. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.