Раптива и Этальфа

Заболевания, вызванные нарушением обмена кальция и фосфора вследствие недостаточного эндогенного синтеза 1,25-дигидроксивитамина D₃:

• остеопороз (в т.ч. постменопаузный, сенильный, стероидный);
• остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
• гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
• витамин D-резистентный рахит;
• остеомаляция.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения иммуномодулирующих препаратов системного действия при псориазе.

Применяют п/к. Начальная доза составляет 700 мкг/кг массы тела, все последующие инъекции проводятся 1 раз/нед в дозе 1 мг/кг массы тела. Продолжительность первого курса лечения обычно составляет 12 недель. В случае положительного эффекта рекомендуется продолжать терапию для поддержания достигнутого уровня и дальнейшего улучшения состояния. Если через 12 недель не наблюдается терапевтического эффекта (снижение индекса PASI менее чем на 50%) применение эфализумаба следует прекратить.

Препарат Этальфа принимают внутрь во время приема пищи. Доза должна определяться для каждого отдельного пациента под контролем концентрации паратиреоидного гормона, концентрации кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Дозы с половиной капли следует округлять до следующего целого числа.

Пациенты на преддиализных стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) 3 и 4 стадии

Рекомендуется начинать лечение препаратом Этальфа , когда концентрация 25-гидроксиколекальциферола в сыворотке крови менее 30 нг/мл (75 нмоль/л) и концентрация интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме крови выше допустимого уровня для ХПН (интактный ПТГ более 70 пг/мл для 3 стадии; интактный ПТГ более 110 пг/мл для 4 стадии).

Для взрослых рекомендуемая начальная доза - 0.3 мкг/сут. Поддерживающая доза - 0.5 мкг.

Максимальная рекомендуемая доза - не более 12 мкг в неделю.

При применении препарата у пожилых людей на преддиалиизных стадиях ХПН в возрасте 65 лет и более корректировки дозы не требуется.

В клинической практике применяется у детей на преддиализных стадиях ХПН в возрасте до 18 лет в дозах от 0.2-39 нг/кг/сут (эквивалентно от 0.0002-0.039 мкг/кг/сут), в средней дозе от 10-12 нг/кг/сут (эквивалентно от 0.01-0.012 мкг/кг/сут).

Пациенты, находящиеся на диализе, с хроническая почечной недостаточностью 5 стадии

У пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется начинать лечение препаратом Этальфа , когда концентрация интактного паратиреоидного гормона в сыворотке крови более 300 пг/мл (33 пмоль/л) для снижения его в сыворотке крови до значения 150-300 пг/мл (16.5-33 пмоль/л).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых - 0.5 мкг/сут. Дозу повышают на 0.25 или 0.5 мкг с интервалом не менее чем 1 неделя до тех, пока контролируемые уровни лабораторных показателей находятся в пределах нормальных значений. Поддерживающая доза - 1 мкг.

Максимальная рекомендуемая доза - 6 мкг на 1 сеанс диализа, но не более 12 мкг в течение недели.

При применении препарата у пожилых людей, находящихся на гемодиализе, в возрасте 65 лет и более коррекции дозы не требуется.

В клинической практике альфакальцидол применяется перорально младенцам, детям и подросткам вплоть до возраста 17 лет, находящимся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, в дозах 10-20 нг/кг/сут (эквивалентно 0.010-0.020 мкг/кг/сут).

Каждая капля препарата содержит 0.1 мкг альфакальцидола.

Препарат не может быть использован для детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксиколекальциферола может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения кишечно-печеночной рециркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.

Если доза была пропущена - не принимать двойную дозу препарата. Продолжать придерживаться предложенной схемы дозирования.

Злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания (в т.ч. сепсис, туберкулез, гепатит B, гепатит С), повышенная чувствительность к эфализумабу.

• гиперкальциемия;
• гиперфосфатемия;
• гипермагниемия;
• гипервитаминоз D;
• туберкулез легких (активная форма);
• длительная иммобилизация;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при органических поражениях сердца; атеросклерозе; острых и хронических заболеваниях печени и почек; нефролитиазе в анамнезе; заболеваниях ЖКТ (в т.ч. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки); гипотиреозе; саркоидозе, неактивных формах туберкулеза или других гранулематозных заболеваниях, поскольку при этих состояниях имеется предрасположенность к повышению чувствительности к витамину D.

Гриппоподобные симптомы: очень часто - легкие или умеренные головная боль, повышение температуры тела, озноб, тошнота, боли в мышцах (степень выраженности этих симптомов носит дозозависимый характер).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - асимптоматический лимфоцитоз (число лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии); реже - незначительное увеличение абсолютного числа нейтрофилов и эозинофилов.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитопения (менее 52 000/мкл), которая может сопровождаться экхимозами, спонтанными кровоизлияниями, кровотечениями из слизистых оболочек.

Со стороны печени: часто - повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ (значения этих показателей возвращались к исходным после прекращения терапии).

Аллергические реакции: часто - крапивница, кожная сыпь.

Прочие: частота развития злокачественных опухолей была приблизительно одинаковой в группах, получавших эфализумаб и в группах плацебо.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами препарата Этальфа являются гиперкальциемия, гиперкальциурия и витамин D-зависимая токсичность.

Ниже приводятся данные о неблагоприятных побочных реакциях, в зависимости от частоты их возникновения. Неблагоприятные побочные реакции, отличные от признаков гиперкальциемии, полученные как отдельные сообщения, также включены: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперкальциемия; нечасто - метастатические кальцификации, гиперфосфатемия, высокое содержание кальциево-фосфатных соединений, анорексия; частота неизвестна - гипермагниемия, сниженный аппетит, снижение массы тела, дегидратация, прекращение роста, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение уровня ACT и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности с такими симптомами, как лихорадка, озноб, крапивница и отек языка.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, дизестезия, дисгевзия; очень редко - нарушения психики, галлюцинации, кома, апатия; частота неизвестна - гипертермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, боль в животе, запор, диарея, диспепсия; очень редко - острый панкреатит; частота неизвестна - изъязвление языка, изъязвление десен, полидипсия.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд; очень редко - многоформная эритема, псориаз; частота неизвестна - сыпь (эритематозная, макулопапулезная, пустелезная), эксфолиативный дерматит.

Со стороны органа зрения: очень редко - кальциноз конъюнктивы и склеры.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - ринит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гиперкальциурия, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови; частота неизвестна - почечная недостаточность, нефрокальциноз, инфекции мочевыводящих путей

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - снижение либидо.

Общие расстройства: редко - кальциноз, астения и повышенная утомляемость.

Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (иммуноглобулины класса IgG₁), полученные методами биотехнологии с использованием клеток яичников китайского хомячка.

Эфализумаб специфически связывается с белковыми структурами - с CD11a (субъединица молекулы LFA-1), которые экспрессируются на активированных T-лимфоцитах. При этом эфализумаб ингибирует связывание LFA-1 с ICAM-1, молекулами межклеточной адгезии, экспрессированными на кератиноцитах и активированных клетках сосудистого эндотелия. Блокируя связывание указанных клеточных структур, эфализумаб ингибирует взаимодействие активированных T-лимфоцитов с другими типами клеток, в частности кератиноцитами и клетками эндотелия сосудов, подавляя функциональную активность T-хелперов, естественных киллеров, цитотоксических T-клеток, блокирует выход лимфоцитов из сосудистого русла. Подавляя функциональные проявления активированных T-лимфоцитов, эфализумаб воздействует на иммунологические процессы и способствует снижению выраженности симптомов и клинических проявлений псориаза.

Регулятор обмена кальция и фосфора, 1α-гидроксивитамин D₃. Вызывает повышение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, увеличение их реабсорбции в почках; регулирует минерализацию костной ткани. Восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции и снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона.

Воздействуя на обе части процесса костного ремоделирования (резорбцию и синтез), альфакальцидол не только увеличивает минерализацию костной ткани, но и повышает ее упругость за счет стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости, что способствует уменьшению частоты развития переломов.

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в т.ч. дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пациентов пожилого возраста при применении альфакальцидола.

Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус.

Фармакокинетические показатели эфализумаба имеют нелинейный характер.

Средняя биодоступность эфализумаба составляет 30-50%.

После п/к введения в начальной дозе 0.7 мг/кг и последующих еженедельных инъекциях по 1 мг/кг C_ss эфализумаба в сыворотке крови достигалась через 4 нед., средняя концентрация и C_max составляли приблизительно 9 мкг/мл и 12 мкг/мл соответственно. Клиренс при достижении C_ss составлял 24 мл/кг/сут (в диапазоне от 5 до 76 мл/кг/сут).

T_1/2 эфализумаба после введения последней дозы в условиях равновесного состояния составлял в среднем 25 сут (в диапазоне от 13 до 35 сут).

Клиренс эфализумаба в значительной степени зависит от массы тела.

Всасывание и метаболизм

Альфакальцидол жирорастворим, его биодоступность при приеме внутрь - около 100%.

После всасывания альфакальцидол метаболизируется в печени с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D₃. С_max 1,25-дигидроксивитамина D₃ в плазме крови достигается через 8-12 ч после однократной дозы альфакальцидола.

Выведение

T_1/2 1,5-дигидроксивитамина D₃ - около 35 ч. Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Применение при беременности не рекомендуется. Данные о тератогенном действии или отрицательном влиянии на репродуктивную систему отсутствуют.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфализумаб с грудным молоком. Поскольку иммуноглобулины обычно проникают в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

У детей младшего возраста рекомендуется назначение препарата Этальфа в форме капель (дозирование и прием препарата в форме капсул затруднены).

При массе тела <20 кг препарат назначают из расчета 0.01-0.05 мкг/кг/сут.

При массе тела ≥20 кг - 1 мкг/сут (кроме случаев почечной остеодистрофии).

При почечной остеодистрофии у детей доза составляет 0.04-0.08 мкг/кг/сут. Дозу определяют в соответствии с динамикой биохимических показателей с целью предотвращения гиперкальциемии.

Эфализумаб может снизить эффективность иммунного ответа в отношении возбудителей инфекции. Не установлено, какое влияние оказывает эфализумаб на развитие и лечение острых и/или хронических инфекционных заболеваний. Если у пациента отмечено развитие серьезного инфекционного заболевания, то эфализумаб следует отменить.

Эфализумаб не следует применять в комбинации с другой иммуносупрессивной терапией.

На фоне терапии эфализумабом возможно обострение течения псориаза или псориатического артрита. В этом случае лечение рекомендуется прекратить.

При отмене эфализумаба необходимо контролировать состояние пациента и в случае рецидива - назначить эффективное лечение.

Поскольку у лиц пожилого возраста чаще развиваются инфекционные заболевания, терапию следует проводить с особой осторожностью.

Во время проведения курса лечения эфализумабом не рекомендуется делать прививки живыми вакцинами.

Примерно у 6.3% пациентов, получавших терапию эфализумабом, определялись специфические анти-антитела к эфализумабу. Анти-антитела не оказывали какого-либо выраженного действия на фармакодинамические и фармакокинетические параметры.

Необходимо контролировать число тромбоцитов в начальной стадии терапии и затем регулярно в процессе терапии (в течение первых 3 месяцев ежемесячно, затем 1 раз в 3 месяца) и лейкоцитов (1 раз в 3 месяца). При появлении симптомов тромбоцитопении применение эфализумаба следует немедленно прекратить, определить число тромбоцитов и незамедлительно начать соответствующую симптоматическую терапию.

При появлении аллергических реакций применение эфализумаба следует немедленно прекратить.

Клинический опыт применения эфализумаба не подтвердил повышенный риск развития злокачественных новообразований, по сравнению с общей популяцией. Если у пациента во время курса лечения обнаружено новообразование, то эфализумаб следует отменить.

Клинических исследований эффективности и безопасности применения эфализумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводилось. Лечение пациентов этой группы следует проводить с особой осторожностью. Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует.

Использование в педиатрии

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние эфализумаба на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами маловероятно.

Следует обратить внимание на пациентов, принимающих сердечные гликозиды, т.к. гиперкальциемия может привести к развитию аритмии у таких пациентов. Следует обратить внимание на пациентов, принимающих тиазидные диуретики, т.к. у таких пациентов может увеличиваться риск развития гиперкальциемии.

Эффективность альфакальцидола в целом сохраняется у пациентов со сниженной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности концентрация активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D может уменьшаться за счет ослабления процесса гидроксилирования или ввиду снижения энтерогепатической циркуляции. В этом случае может потребоваться назначение препарата в более высоких дозах.

При применении препарата у пожилых людей корректировки дозы не требуется.

Препарат может способствовать развитию гиперкальциемии, поэтому пациентов следует информировать о клинических симптомах этого состояния.

Во время применения препарата Этальфа необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция, фосфатов, кальциево-фосфатных соединений, щелочной фосфатазы и уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови.

Концентрацию кальция следует определять 1 раз в неделю или в месяц в зависимости от клинической ситуации. Более частое измерение содержания кальция требуется в начале лечения, особенно при состояниях без значительного поражения костей, например, гипопаратиреозе, и, если содержание кальция в плазме уже повышено, а также на более поздних этапах лечения при наличии признаков восстановления структуры костной ткани. Риск развития гиперкальциемии определяется такими факторами, как степень деминерализации кости, функциональная способность почек и доза препарата Этальфа . Появление гиперкальциемии может быть обусловлено тем, что доза препарата не снижается своевременно и адекватно при наличии биохимических признаков восстановления структуры костной ткани (нормализация щелочной фосфатазы в крови). Следует предотвращать развитие длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности, ориентируясь на такие показатели, как концентрация в сыворотке крови кальция, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, количество кальция, выделяющегося с мочой, рентгенологические и биохимические данные.

При развитии гиперкальциемии или стойком повышении уровня кальциево-фосфатных соединений, выходящим за пределы клинической нормы, препарат нужно немедленно отменить, по меньшей мере, до тех пор, пока данные показатели не нормализуются (обычно в течение одной недели), затем препарат можно назначить снова в дозе, составляющей половину от предыдущей.

Пациенты с выраженным поражением костей (в отличие от пациентов с почечной недостаточностью) могут переносить более высокие дозы препарата без признаков гиперкальциемии. Отсутствие быстрого повышения содержания кальция в сыворотке у пациентов с остеомаляцией не обязательно означает, что должна быть повышена доза препарата, так как кальций может проникать в деминерализованную кость за счет его возросшей абсорбции в кишечнике.

Необходимо избегать чрезмерного подавления паратиреоидного гормона. Для пациентов, находящихся на диализе, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке крови должен соответствовать действующим руководствам по лечению.

Для того чтобы предотвратить развитие гиперфосфатемии у пациентов с поражением костей почечного генеза, препарат Этальфа можно назначать вместе с фосфатсвязывающими средствами.

При остеопорозе применение препарата Этальфа можно сочетать с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Этальфа не влияет или влияет незначительно на способность управлять автомобилем и сложными механизмами.

Специальных исследований по изучению взаимодействия эфализумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Данные по применению эфализумаба одновременно с препаратами для лечения псориаза системного действия (циклоспорином, метотрексатом), а также PUVA-терапией отсутствуют, поэтому данные комбинации противопоказаны.

Индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы - повышают концентрацию альфакальцидола в плазме (возможно изменение его эффективности).

При одновременном применении альфакальцидола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии.

Всасывание альфакальцидола уменьшается при его совместном применении с колестирамином, колестиполом, минеральным маслом, сукральфатом, антацидами. Для снижения вероятности взаимодействия альфакальцидол следует применять за 1 ч до или через 4-6 ч после приема вышеуказанных препаратов.

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и ГКС снижают эффект альфакальцидола.

Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение альфакальцидола с препаратами кальция, тиазидными диуретиками может вызвать гиперкальциемию, за счет повышения абсорбции кальция в кишечнике, увеличения его реабсорбции в почках.

Сочетанная терапия магнийсодержащими антацидами и витамином D может вызвать повышение концентрации магния в крови, а алюминийсодержащими антацидами - алюминия в крови, особенно при хронической почечной недостаточности.

Одновременное применение различных аналогов витамина D сопровождается аддитивным действием с развитием гиперкальциемии. Препарат Этальфа не следует назначать одновременно с другими препаратами витамина D и его производными.

Ранние симптомы гипервитаминоза D (обусловленные гиперкальциемией): запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость, гиперкальциурия.

Поздние симптомы гипервитаминоза D: боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров), повышение АД, кожный зуд, светобоязнь, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, снижение массы тела; редко - изменение психики и настроения, спутанность сознания.

Симптомы хронической интоксикации витамина D: кальциноз мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение роста у детей.

Лечение: уровень кальция в сыворотке крови нормализуется через 2-7 дней после прекращения приема препарата.

Гиперкальциемия лечится временным прекращением приема альфакальцидола, введением диеты с низким содержанием кальция и прекращением приема добавок кальция. В тяжелых случаях острой случайной передозировки и устойчивой гиперкальциемии следует предпринять общие поддерживающие мероприятия.

В случае передозировки следует отменить препарат. В ранние сроки острой передозировки показано промывание желудка и/или прием внутрь минерального масла (вазелинового), способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата через кишечник. В тяжелых случаях (уровень кальция в сыворотке крови >3 ммоль/л) может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий - гидратации с введением инфузионных солевых растворов (с целью форсированного диуреза), в некоторых случаях - назначение глюкокортикостероидных препаратов, петлевых диуретиков, бисфосфонатов, кальцитонина, перитонеального диализа или гемодиализа с применением диализата, не содержащего кальций. Обязателен контроль содержания электролитов в сыворотке крови (особенно кальция), функции почек и состояния сердца (по данным ЭКГ) особенно у пациентов, принимающих дигоксин (или другие препараты наперстянки).