Расилам и Флупентиксол-натив

• артериальная гипертензия (у пациентов, у которых монотерапия алискиреном или амлодипином неэффективна).

Для применения в дозах до 3 мг/сут: депрессии легкой и средней степени тяжести, сочетающиеся с тревогой, астенией и отсутствием инициативы; хронические невротические расстройства с тревогой, депрессией и апатией. Психосоматические нарушения с астеническими проявлениями.

Для применения в дозах 3 мг/сут и более: шизофрения и шизофреноподобные психозы с преобладанием галлюцинаторной симптоматики, бреда и нарушений мышления, сопровождающиеся также апатией, анергией, снижением настроения и аутизмом (в т.ч. поддерживающее лечение - в соответствующей лекарственной форме).

Препарат Расилам рекомендуется применять внутрь по одной таблетке в сутки, вне зависимости от времени приема пищи.

Перед назначением препарата Расилам пациентам с гиповолемией и/или гипонатриемией следует провести коррекцию данных нарушений и проводить лечение под контролем врача.

Вне зависимости от того, в какой дозе пациент получал один из компонентов препарата в монотерапии, перевод пациента на терапию комбинированным препаратом Расилам усиливает антигипертензивное действие.

Начало лечения у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст.)

Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается в течение 1 недели, а максимальный эффект достигается примерно через 2 недели. Если через 2-4 недели после начала лечения АД не достигло целевого уровня, дозу препарата можно постепенно увеличить до максимальной (300 мг алискирена и 10 мг амлодипина (300 мг+10 мг) 1 раз в сутки). Дозу следует подбирать индивидуально и корректировать в зависимости от клинического эффекта.

При недостаточном контроле АД на фоне монотерапии алискиреном или амлодипином

Пациенты, у которых АД недостаточно контролируется алискиреном в монотерапии или амлодипином в монотерапии, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Расилам. Рекомендуемая начальная доза обычно составляет 150 мг+5 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, у которых на фоне применения какого-либо из компонентов в монотерапии возникает дозолимитирующее токсическое действие (развитие нежелательных явлений), для достижения того же антигипертензивного эффекта могут быть переведены на прием препарата Расилам в тех же дозах, в состав которого данный компонент входит в более низкой дозе.

Применение у больных, которые уже получали алискирен вместе с амлодипином в отдельных таблетках в тех же дозах

Пациенты, уже получающие алискирен и амлодипин раздельно, могут быть переведены на препарат Расилам в тех же дозах в пересчете на алискирен и амлодипин.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Коррекция дозы препарата на начальном этапе лечения у данной популяции больных не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1.73 м², но < 90 мл/мин/1.73 м²)коррекция начальной дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) препарат противопоказан.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%, препарат Расилам следует применять с осторожностью у данной категории больных.

Дозу, способ, схему применения и длительность терапии устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента, ответа на лечение и используемой лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к алискирену (включая ангионевротический отек на фоне терапии алискиреном в анамнезе), амлодипину, повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина или любому другому компоненту
  препарата;
• наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• одновременное применение препарата с ингибиторами АПФ и
  антагонистами рецептора ангиотензина II (АРА II ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (концентрация
  креатинина в крови >150 мкмоль/л, для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73 м²);
• одновременный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином, итраконазолом;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт ст);
• клинически значимый стеноз аорты;
• недостаточность кровообращения с нестабильными показателями гемодинамики после острого инфаркта миокарда;
• шок;
• беременность, и планирование беременности, период грудного вскармливания;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность и
  эффективность препарата Расилам у детей и подростков младше 18 лет в настоящее время не установлены).

С осторожностью

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (на фоне применения диуретиков в высоких дозах), у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией, с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (достаточная информация по применению отсутствует), с нарушениями функции печени от легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) до тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени, с митральным или аортальным стенозом, с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации кардиологической ассоциации ( NYHA )), у пациентов с гиперкалиемией, у пожилых пациентов.

Повышенная чувствительность к флупентиксолу и к нейролептикам тиоксантеновой структуры; сосудистый коллапс, угнетение сознания любого происхождения (в т.ч. вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиоидов), кома; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Органические заболевания головного мозга; умственная отсталость; судорожные расстройства; тяжелая печеночная недостаточность; гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям; сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (риск транзиторного снижения АД), в т.ч. удлинение интервала QT, брадикардия <50 уд./мин, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, аритмия; наличие факторов риска развития инсульта; опиоидная и алкогольная зависимость (может усиливаться угнетение ЦНС); беременность, период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять флупентиксол в/м у пациентов в состоянии психомоторного возбуждения, поскольку это может привести к обострению данной симптоматики.

Расилам (алискирен+амлодипин)

Суммарная частота нежелательных явлений (НЯ) на фоне применения препарата Расилам в дозах до 300 мг+10 мг была сходной с таковой на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии и плацебо. Частота НЯ не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. Новых НЯ, специфичных именно для препарата Расилам и не установленных ранее в случае применения каждого из компонентов в монотерапии, выявлено не было. НЯ, в основном, были легкими и преходящими. Известно, что на фоне применения амлодипина (но не алискирена) могут развиваться периферические отеки, частота и степень выраженности которых зависит от дозы препарата. Частота возникновения отеков на фоне применения препарата Расилам была ниже или равна таковой на фоне применения амлодипина в соответствующих дозах.

При возникновении различных проявлений аллергических реакций (особенно затруднения дыхания или глотания, отеков лица, конечностей, век, губ и языка) лечение следует прекратить и незамедлительно обратиться к врачу.

НЯ, возникающие на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии

НЯ, отмечавшиеся на фоне применения каждого из компонентов в монотерапии, могут возникать при приеме препарата Расилам, даже если данные НЯ не отмечались в клинических исследованиях препарата.

Апискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходна с таковой на фоне применения плацебо. НЯ носят легкий и преходящий характер и лишь изредка требуют отмены терапии. Наиболее частым НЯ была диарея. В числе других НЯ, отмечавшихся на фоне применения алискирена, были кожная сыпь и ангионевротический отек, возникавший редко и с той же частотой, что и на фоне применения плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота возникновения кашля на фоне применения плацебо и алискирена не отличалась.

Для оценки частоты возникновения НЯ использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10 назначений); часто (≥1/100, <1/10); нечасто ( ≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена во время клинических исследований:

Нарушение со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия.

Гемоглобин и гематокрит: на фоне монотерапии алискиреном наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0.16 об.% соответственно), не требовавшие отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдаются также при применении других средств, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Содержание калия в плазме крови: на фоне монотерапии алискиреном у пациентов с артериальной гипертензией в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови. У больных сахарным диабетом при применении алискирена совместно с ингибиторами АПФ, сывороточная концентрация калия повышалась чаще (5,5%).

НЯ, отмечавшиеся при применении алискирена в клинической практике, включая спонтанные сообщения и случаи, описанные в литературе.

Поскольку спонтанные сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке от популяции неопределенной выборки, оценить частоту этих НЯ не представляется возможным (частота неизвестна):

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, кожный зуд, покраснение кожи.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, крапивница.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: легкие и умеренные нарушения функции почек, выраженные нарушения функции почек.

Нарушения со стороны сосудов: выраженное снижение артериального давления, периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности «печеночных» ферментов.

Амлодипин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто бессонница/нарушения сна, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - вкусовые нарушения, парестезии, гипестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечный гипертонус, нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, зрительные нарушения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сильного сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - «приливы» крови к лицу; нечасто - выраженное снижение артериального давления; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения; нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота: нечасто - изменение частоты дефекаций, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, экзантема, повышенное потоотделение,
кожный зуд, кожная сыпь, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация; очень редко -ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны поповых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, общее недомогание, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение массы тела; очень редко - повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов возникают, усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, нейтропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гиперпролактинемия, дисменорея, сахарный диабет, снижение потенции, изменение углеводного обмена.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, повышение массы тела; нечасто - снижение аппетита; редко - гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны психики: часто - бессонница, депрессия, нервозность, ажитация, снижение либидо; нечасто - спутанность сознания; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, акатизия, гиперкинез, гипокинезия; часто - головокружение, головная боль, тремор, дистония, нарушение внимания; нечасто - поздняя дискинезия, дискинезия, паркинсонизм, нарушения речи, судороги; очень редко - ЗНС.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто - непроизвольное движение глазных яблок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - артериальная гипотензия, "приливы"; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии - фибрилляция и тахикардия, внезапная смерть и полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пируэт"; очень редко - венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диарея, диспепсия, повышенное слюноотделение, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение лабораторных показателей функции печени; очень редко желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, повышенное потоотделение; нечасто - дерматит, кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - мышечная ригидность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка мочи, нарушение мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто эректильная дисфункция, нарушения эякуляции; редко - гинекомастия, галакторея, аменорея.

Общие реакции: часто - астения, слабость.

Резкая отмена флупентиксола может сопровождаться возникновением реакций "отмены" с такими симптомами как тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, повышенное потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, нервозность, тревога и ажитация, головокружение, ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1 - 4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7-14 дней.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, а также активирующее, антидепрессивное и анксиолитическое действие. Проявление эффектов флупентиксола зависит от его дозы.

Полагают, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой допаминовых рецепторов в ЦНС. Производные тиоксантенов обладают высоким сродством к допаминовым D₁- и D₂-рецепторам.

В отличие от флупентиксола гидрохлорида, флупентиксол деканоат является депо формой, его действие сохраняется в течение 2-4 недель.

После приема внутрь C_max флупентиксола в плазме достигается через 3-6 ч. Биодоступность составляет около 40%.

Флупентиксол и цис-(Z)-флупентиксола деканоат незначительно проникают через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяются с грудным молоком. Метаболиты не обладают нейролептической активностью.

После в/м введения флупентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент цис-(Z)-флупентиксол и декановую кислоту. C_max цис-(Z)-флупентиксола в сыворотке достигается к концу первой недели после инъекции.

При приеме внутрь биологический T_1/2 составляет примерно 35 ч.

Выводится флупентиксол в виде метаболитов, главным образом, через кишечник и частично почками.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксол) в III триместре беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Во время лечения флупентиксолом допускается продолжить кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не следует применять флупентиксол в недостаточно высоких дозах у пациентов в состоянии возбуждения или гиперактивности - это может привести к ухудшению состояния пациента.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Имеются данные, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают флупентиксол, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов с судорожным синдромом, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При развитии ЗНС следует немедленно прекратить применение флупентиксола и начать неотложную симптоматическую терапию.

В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их прием следует прекращать постепенно.

При длительном применении флупентиксола в повышенных дозах необходимо проводить регулярное обследование состояния пациента с целью перехода на лечение с использованием меньших доз.

В период лечения флупентиксолом противопаркинсонические средства следует назначать только при наличии соответствующих показаний и не применять профилактически.

До начала и во время лечения флупентиксолом необходимо определять факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринимать меры предосторожности.

На фоне применения флупентиксола возможно изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Флупентиксол не следует применять одновременно с гуанетидином и другими средствами с подобным механизмом действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения флупентиксолом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении флупентиксол усиливает эффекты лекарственных средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС, этанола; может потенцировать действие средств для наркоза.

При одновременном применении возможно уменьшение и полное угнетение гипотензивного действия гуанетидина и средств с аналогичным механизмом действия.

При одновременном применении возможно уменьшение эффектов леводопы и адренергических средств.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно развитие экстрапирамидных нарушений; с метоклопрамидом, пиперазином - повышается риск развития экстрапирамидных расстройств.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином повышает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Увеличение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может быть усилено при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков- макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), а также цизаприда, лития и других лекарственных средств, увеличивающих интервал QT.

При одновременном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и препаратов, способных повысить концентрацию флупентиксола в плазме крови, увеличивается риск удлинения интервала QTи возникновения жизнеугрожающих аритмий.