Расилез и Триапин

• артериальная гипертензия.

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации > 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Таблетки следует проглатывать целиком, вне зависимости от приема пищи, с достаточным количеством жидкости.

Таблетки нельзя делить на части, толочь и жевать.

Триапин 2,5 мг+2,5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки/сут.

Триапин 5 мг+5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 1 таблетка/сут.

• тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
• нефротический синдром;
• реноваскулярная гипертензия;
• регулярное проведение процедуры гемодиализа;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

• ангионевротический отек в анамнезе (риск быстрого развития ангионевротического отека);
• нестабильность гемодинамики: кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• гемодинамичеки значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• состояние после трансплантации почек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к фелодипину (или другим производным дигидропиридина), рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и мозговых артерий, выраженные желудочковые нарушения ритма);
• состояния сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность средней степени тяжести, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек, предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса, диарея, рвота);
• нарушения функции почек (КК 20-50 мл/мин.) (риск развития гиперкалиемии и снижения количества лейкоцитов);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка; склеродермия);
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом и солями лития, угнетение костномозгового кроветворения (риск нарушения иммунных реакций, нейтропении или агранулоцитоза); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск более выраженного гипотензивного действия); гиперкалиемия.

Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Определение частоты побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, < 1%); редко (≥0.01%, < 0.1%) и очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

В связи с приемом рамиприла возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций

Со стороны ЦНС и органов чувств

Нечасто - головная боль, чувство усталости, нарушение равновесия, конъюнктивит аллергической природы.

Редко - сонливость, подавленность настроения, нарушения сна, импотенция, снижение либидо, спутанность сознания, чувство беспокойства, раздражительность, тремор, нарушения слуха (например, звон в ушах), снижение четкости зрения, нарушения вкуса и обоняния, временная потеря вкусовых ощущений.

Очень редко - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - чрезмерное снижение АД (артериальная гипотензия, ортостатическая реакция), сопровождающееся такими симптомами, как головокружение, снижение способности к концентрации внимания, усиленное потоотделение, слабость, нарушение зрения (эти явления чаще наблюдаются в начале лечения и у больных с гипонатриемией и гиповолемией, сердечной недостаточностью - особенно, после острого инфаркта миокарда, тяжелой степенью артериальной гипертензии, а также при повышении дозы рамиприла и (или) диуретиков); периферические отеки (в области голеностопных суставов).

Редко - потеря сознания (обморок).

С выраженным снижением АД могут быть связаны следующие побочные реакции:

Нечасто - тахикардия

Редко - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Очень редко - инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт; нарушения ритма (появление или усиление), усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений.

Со стороны органов дыхания

Часто - сухой, непродуктивный кашель, чаще возникающий у женщин и у некурящих пациентов, усиливающийся ночью и в горизонтальном положении лежа.

Редко - бронхоспазм, одышка, бронхит, синусит, ринит.

Очень редко - ангионевротический отек с вовлечением гортани, глотки и/или языка (см. раздел «Особые указания»), чаще встречающийся у пациентов негроидной расы.

Со стороны ЖКТ

Нечасто - тошнота, снижение аппетита.

Редко - боли в эпигастральной области с повышением активности «печеночных» ферментов, диспептические расстройства, рвота, диарея или запор, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая слизистую оболочку ротовой полости и языка, сухость во рту, жажда.

Очень редко - панкреатит, ангионевротический отек тонкой кишки, частичная или полная кишечная непроходимость.

Со стороны печени

Очень редко - нарушения функции печени (включая развитие острой печеночной недостаточности), гепатит; при приеме ингибиторов АПФ описаны случаи возникновения синдрома поражения печени, начинавшегося с холестатическои желтухи и переходившего в некроз печеночной ткани (иногда с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции:

Нечасто - аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек с вовлечением губ, лица, и/или конечностей), при возникновении которых требуется отмена рамиприла.

Очень редко - тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), макулопапулезная экзантема и энантема, пузырчатка, ухудшение течения псориаза, псориазоформные, пемфигоидные и лихеноидные поражения кожи и слизистых оболочек, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис, васкулит и обострение или развитие синдрома Рейно. При подозрении на развитие серьезных кожных реакций, больной должен немедленно сообщить о них врачу и прекратить прием рамиприла.

Некоторые кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией (или) артритом, васкулитом, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Со стороны почек

Нечасто - нарушение функции почек или усиление уже имевшегося нарушения функции почек.

Очень редко - острая почечная недостаточность; протеинурия, иногда со снижением почечной функции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и другие

Очень редко - спазмы мышц, миалгия, артралгия, лихорадка.

Со стороны картины крови и лабораторных показателей

Нечасто - увеличение сывороточных концентраций мочевины и креатинина (особенно у пациентов с нарушением функции почек), повышение концентрации билирубина и активности «печеночных» ферментов.

Редко - снижение концентрации гемоглобина, уменьшение гематокрита, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение концентрации ионов калия (в особенности у пациентов сахарным диабетом), снижение концентрации ионов натрия, повышение активности ферментов поджелудочной железы.

Очень редко - агранулоцитоз или панцитопения (особенно у пациентов с нарушением функции почек, заболеваниями соединительной ткани или при одновременно проводимом лечении аллопуринолом, прокаинамидом и некоторыми средствами, подавляющими иммунную систему), повышение титра антинуклеарных антител, гемолиз/гемолитическая анемия, в том числе в результате недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, протеинурия.

Неблагоприятное влияние на плод

Нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

В связи с приемом фелодипина возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций.

Со стороны ЦНС и органов чувств

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - «приливы» крови к коже лица, периферические отеки.

Нечасто - тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения.

Редко - потеря сознания (обморок).

Очень редко - лейкоцитокластический васкулит, экстрасистолия, выраженное снижение АД.

Со стороны ЖКТ и печени

Нечасто - тошнота, боли в эпигастральной области.

Редко - рвота, гиперплазия десен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции

Нечасто - кожная сыпь, зуд.

Редко - крапивница.

Очень редко - ангионевротический отек губ или языка, реакции фотосенсибилизации, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны почек

Редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко - миалгия, артралгия.

Прочие

Нечасто - усталость.

Редко - импотенция, сексуальные расстройства.

Очень редко - лихорадка, гипергликемия.

Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза в дозе 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении Расилеза в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия Расилезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II , блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1.8% и 4.7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно).

Монотерапия Расилезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12.5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Оба лекарственных средства, входящих в состав комбинации: БМКК - фелодипин и ингибитор АПФ - рамиприл, снижают артериальное давление (АД) за счет дилатации периферических кровеносных сосудов. БМКК расширяют артериальное русло, тогда как ингибиторы АПФ расширяют и артериальное, и венозное русло. Вазодилатация и, следовательно, снижение АД может активировать симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибирование АПФ приводит к снижению плазменной концентрации ангиотензина II.

Гипотензивное действие одной дозы препарата Триапин развивается через 1-2 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 2-4 недель, при длительном лечении эффект сохраняется. Эффект гипотензивный сохраняется при 24-часовом интервале дозирования.

Фелодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов, снижающим АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления в результате прямого релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Благодаря селективному воздействию на гладкую мускулатуру артериол, терапевтические дозы фелодипина не оказывают влияния на сократимость миокарда и проводимость. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках. Это не влияет на нормальную клубочковую фильтрацию. При нарушении почечной функции клубочковая фильтрация может возрастать. Фелодипин обладает слабым натрийуретическим и диуретическим действием, задержки жидкости в организме не происходит.

Рамиприл. Образующийся под действием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла - рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также вносит свой вклад в кардиопротективное действие рамиприла и его эндотелиопротективное действие, обусловленное индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах в результате активации простагландиновой системы и увеличения синтеза простагландинов под влиянием повышения в крови и тканях активности калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. В связи с наличием отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и секрецией ренина, снижение концентрации ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается также, что с повышением активности брадикинина частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (сухой кашель).

Всасывание

После приема внутрь время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение C_max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V_d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47- 51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C_max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C_ss увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Фелодипин (лекарственная форма пролонгированного действия): биодоступность составляет около 15% и не зависит от приема пищи.

C_max достигается через 3 - 5 ч. Связь с белками плазмы крови составляет 99%. V_d в равновесном состоянии - 10 л/кг. T_1/2 фелодипина составляет, примерно 25 ч, равновесное состояние достигается через 5 дней.

При длительном лечении риск кумуляции отсутствует. Клиренс фелодипина составляет в среднем 1200 мл/мин. У пациентов пожилого возраста снижение клиренса ведет к повышению концентрации фелодипина в плазме крови. Возраст является лишь частичным объяснением межиндивидуальных различий концентрации фелодипина в плазме крови. Фелодипин метаболизируется в печени, и все его известные метаболиты лишены сосудорасширяющего действия. Примерно, 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов почками, и около 10% - через кишечник. Менее 0.5% дозы выводится в неизмененном виде почками. Нарушение функции почек не влияет на плазменные концентрации фелодипина.

Рамиприл: после приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется необладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновои кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с внутривенным введением тех же доз рамиприла).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы в виде рамиприлата и его метаболитов. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества метаболитов в моче, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Биоэквивалентность фиксированной комбинации ( фелодипин+рамиприл) и одновременно принимаемых отдельных препаратов фелодипина и рамиприла

Фармакокинетика рамиприла, рамиприлата и фелодипина препарата Триапин существенно не изменяется по сравнению таковой для отдельных препаратов фелодипина и рамиприла: таблеток фелодипина пролонгированного действия и таблеток рамиприла. Фелодипин не влияет на ингибирование АПФ, вызываемое рамиприлатом. Таким образом, таблетки фиксированной комбинации фелодипин+рамиприл являются биоэквивалентными одновременно принимаемым отдельным компонентам этой комбинации (фелодипина пролонгированного действия и рамиприла).

Данных по безопасности применения Расилеза при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения препарата Расилез не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Использование в педиатрии

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет пока не установлены, препарат не следует применять у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние Расилеза на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не изучалось.

При возникновении отеков, например, лица (губ, век) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует оказания неотложной помощи (незамедлительное подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) либо медленное внутривенное введение 1 мг/мл эпинефрина (обратите внимание на инструкцию по разведению) под контролем ЭКГ и АД. Больной подлежит госпитализации и наблюдению в течение не менее 12-24 ч до полного разрешения симптомов.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме препарата Триапин.

Интестинальная форма ангионевротического отека была зарегистрирована у больных, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких больных возникала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях без предварительного отека лица и при нормальной активности С₁- эстеразы. Данное состояние было диагностировано в ходе проведения компьютерной томографии или ультразвукового исследования брюшной полости или же во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после отмены ингибитора АПФ. У больных, принимающих ингибитор АПФ и имеющих боли в животе, в дифференциальный диагноз должна быть включена интестинальная форма ангионевротического отека.

Пи лечении ингибиторами АПФ ангионевротический отек чаще регистрируется у больных негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения и особенно тщательное у пациентов с сопутствующей недостаточностью кровообращения, заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически незначимом, либо при одностороннем гемодинамически значимом стенозе почечной артерии, так как в этом случае даже незначительное увеличение концентрации сывороточного креатинина может указывать на одностороннее снижение функции почек) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек.

У некоторых больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, наблюдали повышение концентрации калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или больные, одновременно применяющие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие соли, а также больные, принимающие другие средства, применение которых сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременное применение перечисленных лекарственных средств необходимо, следует регулярно контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

Вероятность развития протеинурии выше у больных с недостаточностью почечной функции или при относительно высоких дозах ингибиторов АПФ.

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если больного с реноваскулярной гипертензией и установленным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лечат ингибиторам АПФ. У больных с односторонним стенозом почечной артерии (при наличии двух почек) снижение почечной функции может протекать лишь с небольшими изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт по назначению препарата Триапин больным с недавно пересаженной почкой отсутствует.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, который начинается с холестатической желтухи, затем прогрессирует в молниеносный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или выраженного повышения активности «печеночных» трансаминаз, следует отменить ингибитор АПФ и обеспечить соответствующий врачебный уход.

Во время больших хирургических операций или при лечении обезболивающими средствами, способными снижать АД, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно корректировать с помощью увеличения объема циркулирующей крови.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями функции левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная кардиомиопатия). В начальной стадии лечения необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение.

У некоторых больных, главным образом, у больных с хронической сердечной недостаточностью (а также с почечной недостаточностью, так и без нее), принимавших высокие дозы «петлевых» диуретиков, в случае гипонатриемии или при снижении почечной функции после первой дозы препарата возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Таким образом, назначение таким больным препарата Триапин должно проводиться только после дополнительного анализа состояния и должного титрования доз отдельных компонентов. Триапин можно назначать только в при стабильной гемодинамике. У больных, страдающих артериальной гипертензией без сердечной или почечной недостаточности, возможно развитие артериальной гипотензии, главным образом, в случае сниженного объема крови, обусловленного диуретической терапией, ограниченным содержанием соли в диете, диареей или рвотой.

Больных, для которых снижение АД представляет особую опасность (например, больных с коронарной или цереброваскулярной недостаточностью), следует начинать лечить и проводить подбор необходимых доз этой комбинации с помощью отдельных препаратов фелодипина и рамиприла. Если удастся достичь удовлетворительного по уровню и стабильного АД с помощью доз рамиприла и фелодипина, равных дозам, содержащимся в препарате Триапин, то больного можно перевести на прием фиксированной комбинации. В некоторых случаях фелодипин может вызывать артериальную гипотензию с тахикардией, способной спровоцировать обострение течения стенокардии.

Триапин может вызывать агранулоцитоз и нейтропению. Эти нежелательные реакции были продемонстрированы и при приеме других ингибиторов АПФ: реже у больных без осложнений, и чаще у больных с почечной недостаточностью, особенно, когда последняя сопровождается системным заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией) на фоне лечения иммунодепрессивными средствами. Следует обеспечить контроль числа лейкоцитов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозами), особенно, если болезнь сопровождается нарушением функции почек. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз обратимы. Если во время лечения препаратом Триапин развиваются такие симптомы, как повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов и (или) воспаление горла, следует обратиться к врачу и сразу же проверить число лейкоцитов.

Во время лечения ингибитором АПФ возможно появление «сухого» кашля, который исчезает после отмены препарата.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь) может привести к усилению гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. Этот эффект наиболее выражен в начале лечения и у больных с нарушением функции почек.

Метаболизм фелодипина осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, следует избегать комбинаций с препаратами - мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. По той же причине следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Не рекомендуется комбинировать препараты лития с ингибитором АПФ.

У больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) на фоне приема ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока. Необходимо избегать совместного применения препарата Триапин и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы АПФ.

Подобно другим ингибиторам АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых при проведении десенсибилизации (например, пчел и ос).

Данный препарат содержит лактозу. Его нельзя принимать больным с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, такие симптомы, связанные со снижением АД, как головокружение) могут приводить к нарушению способности к концентрации внимания и замедлять психомоторные реакции, что может повышать риск в ситуациях, когда это имеет особое значение, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2 D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/ Mdr 1a/ 1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Комбинации, применение которых не рекомендуется

• соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) - более выраженное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль за концентрацией ионов калия в сыворотке крови);

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на плазменную концентрацию фелодипина.

К лекарственным средствам, усиливающим метаболизм фелодипина за счет индукции изофермента CYP 3 A 4, относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, а также зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При назначении фелодипина одновременно с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижается на 93% , а C_max - на 82%. Подобный эффект возможен со зверобоем продырявленным. Следует избегать комбинаций с индукторами изофермента CYP3A4.

К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 относятся азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, телитромицин и ингибиторы ВИЧ-протеазы. При одновременном применении фелодипина с итраконазолом C_max возрастает в 8 раз, a AUC - в 6 раз. Во время применения фелодипина одновременно с эритромицином показатели C_max и AUC повысились почти в 2.5 раза. Следует избегать комбинаций с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок подавляет изофермент CYP 3 A 4. Одновременный прием фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина, примерно, в 2 раза. Следует избегать этой комбинации.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• гипотензивные средства (особенно диуретики) и другие препараты, снижающие АД (нитраты, трициклические антидепрессанты) - потенцирование гипотензивных эффектов;
• снотворные, наркотические и обезболивающие средства - могут вызвать более выраженное снижение АД;
• вазопрессорные адреномиметики (эпинефрин) могут вызвать ослабление действия рамиприла;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и другие препараты, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении;
• литий - повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио-и нейротоксического действия лития;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин - в связи со снижением под влиянием рамиприла инсулинорезистентности возможно усиление гипогликемического эффекта этих средств вплоть до развития гипогликемии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• гепарин - возможное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• натрия хлорид - ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов сердечной недостаточности;
• этанол - усиление вазодилатации;
• эстрогены - ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка
  жидкости);
• теофиллин - одновременное лечение фелодипином и теофиллином для
  приема внутрь снижает всасывание теофиллина, примерно, на 20%. Это
  явление, вероятно, имеет небольшое клиническое значение;
• такролимус - фелодипин может повысить концентрацию такролимуса. При одновременном применении необходимо следить за концентрацией такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом - выраженное снижение АД.

Лечение: проведение поддерживающей терапии.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженным снижением АД, брадикардией (иногда тахикардией), атриовентрикулярной блокадой I-III степени, гипокалиемией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, шоком, нарушением электролитного равновесия и почечной недостаточностью.

Первичная детоксикация с помощью, например, промывания желудка, назначения адсорбентов и (или) слабительных средствах (по возможности в первые 30 минут). При выраженном снижении АД: помимо восполнения объема циркулирующей крови и солей может понадобиться назначение α₁-адренергических симпатомиметиков и ангиотензина II. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде или избыточном возбуждении блуждающего нерва ввести атропин. Специфическим антидотом фелодипина являются препараты кальция (при передозировке показано медленное внутривенное введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию).

Опыта в отношении эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для целей ускоренного выведения рамиприла или рамиприлата нет.