Расилез и Церестел

• артериальная гипертензия.

Для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГ1), которые являются медленными метаболизаторами, промежуточными метаболизаторами или быстрыми метаболизаторами по изоферменту CYP2D6.

Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации > 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Внутрь. Для промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата два раза в сутки. Для медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата один раз в сутки. Если доза пропущена, назначенная доза должны быть принята в следующее запланированное по графику время; последующая доза не должна удваиваться.

• тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
• нефротический синдром;
• реноваскулярная гипертензия;
• регулярное проведение процедуры гемодиализа;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Определение частоты побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, боли в верхнем отделе живота, диарея, тошнота, запор, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Системные реакции: часто - упадок сил.

Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза в дозе 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении Расилеза в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия Расилезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II , блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1.8% и 4.7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно).

Монотерапия Расилезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12.5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Причиной развития болезни Гоше является недостаточность лизосомального фермента кислой (3-глюкозидазы, что приводит к накоплению ее основного естественного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) - в клетках Гоше, преимущественно в печени, селезенке и костном мозге. Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор и применяется при болезни Гоше 1 типа (БГ1) в качестве субстрат-редуцирующей терапии (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза ГЛ-1 таким образом, чтобы она соответствовала замедленной скорости его катаболизма у пациентов с БГ1, предотвращая тем самым накопление ГЛ-1 и уменьшая клинические проявления заболевания.

В клинических исследованиях, проведенных у пациентов с БГ1, ранее не получавших лечения, у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были повышены и снижались на фоне лечения лекарственным средством. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано применением ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения данным лекарственным средством), у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были нормальными и снижались при лечении элиглустатом.

Всасывание

После приема внутрь время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение C_max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V_d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47- 51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C_max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C_ss увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Медиана времени достижения C_max элиглустата находится в диапазоне между 1.5 и 3 часами после приема лекарственного средства, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (< 5 %) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (P-gp). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику элиглустата. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесная концентрация элиглустата в крови достигалась через 4 дня, с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления. У медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 прием внутрь элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался.

Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83 %) и преимущественно распределяется в плазме. После внутривенного введения однократной дозы 42 мг V_d составлял 816 л, что свидетельствует о высокой степени проникновения лекарственного средства в ткани человека. Доклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.

Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию обоих путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов, при этом нет данных, которые бы свидетельствовали о фармакологической активности метаболитов элиглустата.

После приема лекарственного средства внутрь большая часть принятой дозы выделяется с мочой (41.8%) и калом (51.4%), преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде выводится менее 1% лекарственного средства. После внутривенного введения общий клиренс элиглустата составлял 86 л/ч. После повторного перорального приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки T_1/2 элиглустата составлял примерно 4-7 часов у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, и 9 часов у ММ по изоферменту CYP2D6.

Данных по безопасности применения Расилеза при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Рекомендуется избегать применения лекарственного средства во время беременности.

Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством, должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.

Эффективность и безопасность применения препарата Расилез не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Использование в педиатрии

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет пока не установлены, препарат не следует применять у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние Расилеза на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не изучалось.

Перед началом лечения лекарственным средством пациентам необходимо пройти генотипирование CYP2D6 с целью определения у них статуса метаболизатора по изоферменту CYP2D6.

При применении следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые являются промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например, дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента CYP2D6 одновременно с сильным (например, кларитромицин, итраконазол) или умеренным (например, эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента CYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента CYP3A. В этих условиях нарушаются оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым значительным повышением его плазменных концентраций. Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев (клиническое исследование TQT) не наблюдалось значимого его удлинения, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую C_max у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRSи QTc.

Применение элиглустата у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями сердца в клинических исследованиях не изучалось. Поскольку согласно прогнозам лекарственное средство будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать применения у пациентов с заболеваниями сердца (застойной сердечной недостаточностью, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, брадикардией, блокадами сердца, желудочковыми нарушениями ритма сердца), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами IA класса (например, с хинидином) или III класса (например, амиодароном, соталолом).

Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 у пациентов, являющихся быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести может приводить к дополнительному повышению плазменных концентраций элиглустата, величина которого зависит от ингибируемого изофермента и силы ингибитора. У пациентов, являющихся БМ по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, принимающих слабый ингибитор изофермента CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор изофермента CYP3A, следует рассмотреть вопрос о применении элиглустата в дозе 84 мг 1 раз в сутки.

Имеются ограниченные данные у пациентов, являющихся БМ, ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, являющихся ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; применение данного лекарственного средства у этих пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и на работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2 D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/ Mdr 1a/ 1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Элиглустат метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Одновременное применение веществ, влияющих на активность изофермента CYP2D6 или изофермента CYP3A4, может изменять плазменные концентрации элиглустата. Кроме этого лекарственное средство также является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp).

После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у пациентов, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение пароксетина 30 мг 1 раз/сут (сильного ингибитора изофермента CYP2D6) приводило к повышению C_max и AUC_0-12 элиглустата в 7.3 и в 8.9 раз соответственно. У промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 при одновременном применении сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, флуоксетина, хинидина, бупропиона) может быть рассмотрен вопрос о применении лекарственного средства в дозе 84 мг 1 раз/сут.

При приеме элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, дулоксетина, тербинафина, моклобемида, мирабегрона, цинакалцета, дронедарона) будет увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 у ПМ и БМ по изоферменту CYP2D6.

После приема элиглустата в повторных дозах по 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение сильного ингибитора изофермента CYP3A кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC_0-12 в 3.8 и 4.3 раза соответственно. Аналогичные эффекты могут ожидаться при одновременном применении других сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира). Предполагается, что умеренные ингибиторы изофермента CYP3A (такие как эритромицин, флуконазол, ципрофлоксацин, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) могут увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до троекратных значений. У пациентов, являющихся ПМ или БМ по изоферменту CYP2D6 следует соблюдать осторожность при одновременном применении с данных лекарственных средств сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 4.3 и 6.2 раза. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременно с данным лекарственным средством противопоказано.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба, циметидина) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 2.4 и 3 раза, соответственно. Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с данным лекарственным средством у пациентов, являющихся ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ по изоферменту CYP2D6 слабых ингибиторов изофермента CYP3A (например, амлодипина, цилостазола, флувоксамина, препаратов гидрастиса канадского, изониазида, ранитидина, ранолазина).

При применении элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A будет увеличивать С_maxи AUC_0-12 вплоть до 17-25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента CYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A у "промежуточных метаболизаторов" и "быстрых метаболизаторов" по изоферменту CYP2D6 противопоказано.

Продукты на основе грейпфрутов содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. При приеме элиглустата следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут (сильного индуктора изофермента CYP3A, а также индуктора эффлюксного транспортера P-gp) приводило к уменьшению системной экспозиции элиглустата примерно на 85%. После приема повторных доз элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Применение сильного индуктора изофермента CYP3A (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина и препаратов зверобоя продырявленного) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Элиглустат является ингибитором P-gp и изофермента CYP2D6 in vitro; одновременное применение элиглустата с веществами, являющимися субстратами P-gp или изофермента CYP2D6, может повышать плазменную концентрацию этих веществ.

После приема однократной дозы дигоксина 0.25 мг (субстрата P-gp) одновременное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению C_max и AUC дигоксина в 1.7 и 1.5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксина, колхицина, дабигатрана этексилата, фенитоина, правастатина).

После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента CYP2D6) одновременный прием повторных доз элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут приводил к увеличению C_max и AUC метопролола в 1.5 и 2.1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP2D6 и P-gp. К этим препаратам относятся определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом - выраженное снижение АД.

Лечение: проведение поддерживающей терапии.