Расилездио и Триапин

• артериальная гипертензия.

РасилезДио показан в качестве начальной или базовой терапии для лечения больных артериальной гипертензией:

• которым показана комбинированная терапия;
• неконтролирующим АД на любой монотерапии;
• как замена неэффективной существующей терапии алискиреном и валсартаном в разных таблетках.

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза препарата РасилезДио - по 1 таблетке один раз в сутки ежедневно (1 таблетка 150/160 мг., при отсутствии терапевтического эффекта через 2-4 недели титрование дозы до максимальной — 1 таблетка 300/320 мг).

Доза РасилезДио подбирается индивидуально в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение.

Пациентам, у которых АД неадекватно регулируется на фоне предыдущей гипотензивной терапии, РасилезДио следует назначать в дозе 150/160 мг/сут. В дальнейшем, при необходимости, доза препарата может быть повышена до 300/320 мг/сут.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (алискирен или валсартан), могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио .

Пациенты, получающие алискирен и валсартан в виде отдельных таблеток, также могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио в соответствующих дозах.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (показатель клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) легкой и умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность РасилезДио у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Таблетки следует проглатывать целиком, вне зависимости от приема пищи, с достаточным количеством жидкости.

Таблетки нельзя делить на части, толочь и жевать.

Триапин 2,5 мг+2,5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки/сут.

Триапин 5 мг+5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 1 таблетка/сут.

• повышенная чувствительность к алискирену, валсартану или любому другому компоненту препарата;
  
• ангионевротичсский отек наследственный или идиопатический, a также, развивающийся на фоне применения АРА и прямого ингибитора ренина (в анамнезе);
• беременность, период кормления грудью;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность , эффективность у данной категории больных на настоящий момент не установлена);
• тяжелые нарушения функции печени на фоне обструкции желчевыводящих путей (билиарный цирроз, холестаз);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в том числе больным, находящимся на гемодиализе, при нефротическом синдроме и реноваскулярной гипертензии.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при:

• одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (данные отсутствуют);
• состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• гиперкалиемии;
• тяжелых нарушениях функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• умеренных нарушениях (КК 30-60 мл/мин) функции почек (опыт, применения препарата у больных с умеренными нарушениями функции почек ограничен);
• после трансплантации почки;
• тяжелой сердечной недостаточности (в том числе, после недавно перенесенного инфаркта миокарда).

• ангионевротический отек в анамнезе (риск быстрого развития ангионевротического отека);
• нестабильность гемодинамики: кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• гемодинамичеки значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• состояние после трансплантации почек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к фелодипину (или другим производным дигидропиридина), рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и мозговых артерий, выраженные желудочковые нарушения ритма);
• состояния сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность средней степени тяжести, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек, предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса, диарея, рвота);
• нарушения функции почек (КК 20-50 мл/мин.) (риск развития гиперкалиемии и снижения количества лейкоцитов);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка; склеродермия);
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом и солями лития, угнетение костномозгового кроветворения (риск нарушения иммунных реакций, нейтропении или агранулоцитоза); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск более выраженного гипотензивного действия); гиперкалиемия.

РасилезДио

Безопасность применения РасилезДио оценивалась более чем у 1200 пациентов, в том числе в течение 12 и более месяцев, у 316 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении РасилезДио в дозе до 300 /320 мг/сут общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Частота отмены терапии у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 1.4% по сравнению с 2.7% в группе плацебо.

По результатам контролируемых клинических исследований предположительно наличие взаимосвязи между применением РасилезДио и развитием только одного нежелательного явления - гиперкалиемии (частота данного НЯ составляла ≥1/100, <1/10, градация часто). Частота развития гиперкалиемии (> 5.5 мэкв/л) у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 3.4% по сравнению с 1.0% для алискирена, 1.2% на фоне монотерапии валсартаном и 2.1% при приеме плацебо. В большинстве случаев содержание калия в плазме крови не превышала 6 мэкв/л, носила преходящий характер и не требовала прекращения терапии препаратом. В долгосрочных открытых исследованиях длительностью 1 год частота развития гиперкалиемии была низкой (1.0%).

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В ходе клинических исследований в группе алискирена частота развития ангионевротического отека была сходна с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. При развитии признаков аллергических реакции (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения алискирена (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

Изменения лабораторных показателей

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем приблизительно на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРAII.

При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярный контроль электролитного состава крови и функции почек.

Валсартан

В плацебо контролируемых исследованиях у больных с АГ частота развития НЯ в группе валсартана была сходной с таковой при приеме плацебо.

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших валсартан, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с АГ. Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто" ≥1/100, <1/10) "нечасто" ≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные инфекции; нечасто -инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто -бессонница, снижение либидо; редко - головокружение; очень редко - головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боли в животе; очень редко - тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; кожная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки.

В инструкции для валсартана также представлены нежелательные явления и изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата по другим показаниям (ХСН и состояние после перенесенного с острого инфаркта миокарда).

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (> 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0.8%, 4.4% и 6% больных, принимавших валсартан, и у 1.6%, 6.4% и 12.9% больных, принимавших ингибитор АПФ. Во время лечения валсартаном у больных с эссенциальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Имеются сообщения о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получавших валсартан.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, < 1%); редко (≥0.01%, < 0.1%) и очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

В связи с приемом рамиприла возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций

Со стороны ЦНС и органов чувств

Нечасто - головная боль, чувство усталости, нарушение равновесия, конъюнктивит аллергической природы.

Редко - сонливость, подавленность настроения, нарушения сна, импотенция, снижение либидо, спутанность сознания, чувство беспокойства, раздражительность, тремор, нарушения слуха (например, звон в ушах), снижение четкости зрения, нарушения вкуса и обоняния, временная потеря вкусовых ощущений.

Очень редко - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - чрезмерное снижение АД (артериальная гипотензия, ортостатическая реакция), сопровождающееся такими симптомами, как головокружение, снижение способности к концентрации внимания, усиленное потоотделение, слабость, нарушение зрения (эти явления чаще наблюдаются в начале лечения и у больных с гипонатриемией и гиповолемией, сердечной недостаточностью - особенно, после острого инфаркта миокарда, тяжелой степенью артериальной гипертензии, а также при повышении дозы рамиприла и (или) диуретиков); периферические отеки (в области голеностопных суставов).

Редко - потеря сознания (обморок).

С выраженным снижением АД могут быть связаны следующие побочные реакции:

Нечасто - тахикардия

Редко - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Очень редко - инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт; нарушения ритма (появление или усиление), усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений.

Со стороны органов дыхания

Часто - сухой, непродуктивный кашель, чаще возникающий у женщин и у некурящих пациентов, усиливающийся ночью и в горизонтальном положении лежа.

Редко - бронхоспазм, одышка, бронхит, синусит, ринит.

Очень редко - ангионевротический отек с вовлечением гортани, глотки и/или языка (см. раздел «Особые указания»), чаще встречающийся у пациентов негроидной расы.

Со стороны ЖКТ

Нечасто - тошнота, снижение аппетита.

Редко - боли в эпигастральной области с повышением активности «печеночных» ферментов, диспептические расстройства, рвота, диарея или запор, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая слизистую оболочку ротовой полости и языка, сухость во рту, жажда.

Очень редко - панкреатит, ангионевротический отек тонкой кишки, частичная или полная кишечная непроходимость.

Со стороны печени

Очень редко - нарушения функции печени (включая развитие острой печеночной недостаточности), гепатит; при приеме ингибиторов АПФ описаны случаи возникновения синдрома поражения печени, начинавшегося с холестатическои желтухи и переходившего в некроз печеночной ткани (иногда с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции:

Нечасто - аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек с вовлечением губ, лица, и/или конечностей), при возникновении которых требуется отмена рамиприла.

Очень редко - тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), макулопапулезная экзантема и энантема, пузырчатка, ухудшение течения псориаза, псориазоформные, пемфигоидные и лихеноидные поражения кожи и слизистых оболочек, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис, васкулит и обострение или развитие синдрома Рейно. При подозрении на развитие серьезных кожных реакций, больной должен немедленно сообщить о них врачу и прекратить прием рамиприла.

Некоторые кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией (или) артритом, васкулитом, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Со стороны почек

Нечасто - нарушение функции почек или усиление уже имевшегося нарушения функции почек.

Очень редко - острая почечная недостаточность; протеинурия, иногда со снижением почечной функции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и другие

Очень редко - спазмы мышц, миалгия, артралгия, лихорадка.

Со стороны картины крови и лабораторных показателей

Нечасто - увеличение сывороточных концентраций мочевины и креатинина (особенно у пациентов с нарушением функции почек), повышение концентрации билирубина и активности «печеночных» ферментов.

Редко - снижение концентрации гемоглобина, уменьшение гематокрита, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение концентрации ионов калия (в особенности у пациентов сахарным диабетом), снижение концентрации ионов натрия, повышение активности ферментов поджелудочной железы.

Очень редко - агранулоцитоз или панцитопения (особенно у пациентов с нарушением функции почек, заболеваниями соединительной ткани или при одновременно проводимом лечении аллопуринолом, прокаинамидом и некоторыми средствами, подавляющими иммунную систему), повышение титра антинуклеарных антител, гемолиз/гемолитическая анемия, в том числе в результате недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, протеинурия.

Неблагоприятное влияние на плод

Нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

В связи с приемом фелодипина возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций.

Со стороны ЦНС и органов чувств

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - «приливы» крови к коже лица, периферические отеки.

Нечасто - тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения.

Редко - потеря сознания (обморок).

Очень редко - лейкоцитокластический васкулит, экстрасистолия, выраженное снижение АД.

Со стороны ЖКТ и печени

Нечасто - тошнота, боли в эпигастральной области.

Редко - рвота, гиперплазия десен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции

Нечасто - кожная сыпь, зуд.

Редко - крапивница.

Очень редко - ангионевротический отек губ или языка, реакции фотосенсибилизации, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны почек

Редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко - миалгия, артралгия.

Прочие

Нечасто - усталость.

Редко - импотенция, сексуальные расстройства.

Очень редко - лихорадка, гипергликемия.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом снижения артериального давления (АД). Алискирен является ингибитором активности ренина, а валсартан относится к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Алискирен и валсартан оказывают влияние на различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТИ является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. АTII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина, иАПФ и АРА II), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и АРА II происходит также повышение активности ренина плазмы крови, которое напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ). При применении алискирена в моиотералии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, включая валсартан, происходит нейтрализация эффекта подавления отрицательной обратной связи, в результате, несмотря на повышение концентрации ренина, снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также концентрации ATI и АTII.

Алискирен + Валсартан

При применении комбинированного препарата в фиксированных дозах максимальное снижение АД обычно достигается в течение 2-х недель терапии. В долгосрочных клинических исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата , сохранялся более 1 года. .

На фоне комбинированной терапии алискирен/валсартан отмечается значительно более выраженное снижение АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

При применении препарата РасилезДио в дозах 150/160 и 300/320 мг/сут среднее снижение АД составляет 15,3-17,2/10,5-12,2 мм рт. ст. (по сравнению с 4,6/4,1 мм рт. ст. при приеме плацебо, 10,9-12,8/8,7-9.7 мм рт. ст. на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут и 10.7-13.0/7.5-9.0 мм рт. ст. на фоне монотерапии алискиреном в дозах 150 и 300 мг/сут).

Концентрация ренина в плазме крови была повышенной во всех группах (при приеме плацебо концентрация ренина была минимальной). Однако у пациентов, получавших алискирен/валсартан или только алискирен, отмечалось снижение активности ренина плазмы крови, тогда как в группе валсартана отмечалось повышение данного показателя.

В группах больных, получавших алискирен, валсартан или алискирен/валсартан наблюдалось снижение альдостерона по сравнению с группой плацебо. Наибольшее снижение альдостерона в плазме крови было выявлено в группе алискирен/валсартан, что является дополнительным преимуществом комбинированной терапии (при приеме плацебо отмечалось небольшое повышение концентрации альдостерона). Многоцентровые исследования включали значительную популяцию пациентов с сахарным диабетом, ожирением и пациентов пожилого возраста.

Антигипертензивный эффект препарата РасилезДио был сходным при наличии/отсутствии сахарного диабета, ожирения, а также у пациентов моложе и старше 65 лет.

Алискирен

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального снижения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (до 1 года).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и резкого повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата не наблюдается развития артериальной гипотензии на прием препарата впервые (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, АРА II и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Установлено, что алискирен не оказывает отрицательного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля сопоставима с плацебо.

Выраженность антигипертснзивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Валсартан

При лечении валсартаном больных с АГ отмечается снижение АД, которое не сопровождается изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало шггигапертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, которое сохраняется более суток. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется в ходе дальнейшей терапии. В случае комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Установлено, что валсартан. не оказывает существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано , с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р < 0,05) ниже у больных, получавших препарат, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Оба лекарственных средства, входящих в состав комбинации: БМКК - фелодипин и ингибитор АПФ - рамиприл, снижают артериальное давление (АД) за счет дилатации периферических кровеносных сосудов. БМКК расширяют артериальное русло, тогда как ингибиторы АПФ расширяют и артериальное, и венозное русло. Вазодилатация и, следовательно, снижение АД может активировать симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибирование АПФ приводит к снижению плазменной концентрации ангиотензина II.

Гипотензивное действие одной дозы препарата Триапин развивается через 1-2 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 2-4 недель, при длительном лечении эффект сохраняется. Эффект гипотензивный сохраняется при 24-часовом интервале дозирования.

Фелодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов, снижающим АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления в результате прямого релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Благодаря селективному воздействию на гладкую мускулатуру артериол, терапевтические дозы фелодипина не оказывают влияния на сократимость миокарда и проводимость. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках. Это не влияет на нормальную клубочковую фильтрацию. При нарушении почечной функции клубочковая фильтрация может возрастать. Фелодипин обладает слабым натрийуретическим и диуретическим действием, задержки жидкости в организме не происходит.

Рамиприл. Образующийся под действием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла - рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также вносит свой вклад в кардиопротективное действие рамиприла и его эндотелиопротективное действие, обусловленное индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах в результате активации простагландиновой системы и увеличения синтеза простагландинов под влиянием повышения в крови и тканях активности калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. В связи с наличием отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и секрецией ренина, снижение концентрации ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается также, что с повышением активности брадикинина частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (сухой кашель).

Алискирен+валсартан

После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (C_max) крови достигается в течение 1 часа для алискирена и 3 часов - для валсартана . Период полувыведения (T_1/2) алискирена и валсартана составляет 34 и 12 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена+валсартана эквивалентны таковым для алискирена и валсартана при приеме в виде отдельных таблеток.

При приеме внутрь препарата РасилезДио одновременно с пищей с высоким содержанием жира отмечалось снижение C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена на 76% и 88%, соответственно по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (ТC_max) алискирена в плазме крови было сходным при приеме препарата одновременно с пищей и при приеме натощак. Показатели AUC, C_max и ТC_max валсартана не зависят от приема пищи.

В клинических исследованиях эффективность препарата РасилезДио была установлена вне зависимости от приема препарата вместе пищей или без нее.

Алискирен

Абсорбция

После приема внутрь ТC_max составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику, поэтому алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Увеличение C_max и AUC имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки и приблизительно в 2 раза превышает концентрацию после приема первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник 78% . Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Валсартан

Абсорбция

После приема внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. T_1/2 составляет около 9 ч. В диапазоне изученных доз фармакокинетика носит линейный характер. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин одинакова.

При применении одновременно с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л).

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Количество валсартана, выводящегося через кишечник, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). Почками выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

C_max и T_1/2 валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. У данной категории больных AUC и C_max валсартана увеличивались линейно и почти пропорционально повышению дозы препарата от 40 до 160 мг 2 раза в сутки. Кумуляция препарата у таких пациентов составляет около 1,7. При приеме внутрь плазменный клиренс валсартана у пациентов с ХСН составлял 4,5 л/час. Возраст больных с ХСН не оказывает влияния на клиренс.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста и расовой принадлежности

Специальных фармакокинетических исследований алискирена+валсартана у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет), детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводилось.

У больных в возрасте > 65 лет экспозиция алискирена и валсартана (согласно показателю AUC) была повышенной. При применении препарата РасилезДио у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется. Различия фармакокинетических показателей алискирена у пациентов европеоидной, монголоидной, негроидной рас были минимальными.

Больные с нарушениями функции почек

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции начальной дозы препарата не требуется (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин). Фармакокинетика препарата РасилезДио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У h больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана.

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Фелодипин (лекарственная форма пролонгированного действия): биодоступность составляет около 15% и не зависит от приема пищи.

C_max достигается через 3 - 5 ч. Связь с белками плазмы крови составляет 99%. V_d в равновесном состоянии - 10 л/кг. T_1/2 фелодипина составляет, примерно 25 ч, равновесное состояние достигается через 5 дней.

При длительном лечении риск кумуляции отсутствует. Клиренс фелодипина составляет в среднем 1200 мл/мин. У пациентов пожилого возраста снижение клиренса ведет к повышению концентрации фелодипина в плазме крови. Возраст является лишь частичным объяснением межиндивидуальных различий концентрации фелодипина в плазме крови. Фелодипин метаболизируется в печени, и все его известные метаболиты лишены сосудорасширяющего действия. Примерно, 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов почками, и около 10% - через кишечник. Менее 0.5% дозы выводится в неизмененном виде почками. Нарушение функции почек не влияет на плазменные концентрации фелодипина.

Рамиприл: после приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется необладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновои кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с внутривенным введением тех же доз рамиприла).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы в виде рамиприлата и его метаболитов. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества метаболитов в моче, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Биоэквивалентность фиксированной комбинации ( фелодипин+рамиприл) и одновременно принимаемых отдельных препаратов фелодипина и рамиприла

Фармакокинетика рамиприла, рамиприлата и фелодипина препарата Триапин существенно не изменяется по сравнению таковой для отдельных препаратов фелодипина и рамиприла: таблеток фелодипина пролонгированного действия и таблеток рамиприла. Фелодипин не влияет на ингибирование АПФ, вызываемое рамиприлатом. Таким образом, таблетки фиксированной комбинации фелодипин+рамиприл являются биоэквивалентными одновременно принимаемым отдельным компонентам этой комбинации (фелодипина пролонгированного действия и рамиприла).

Достаточных данных по безопасности применения препарата РасилезДио у беременных нет.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. По ретроспективным, данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности получали валсартан.

Алискирен и валсартан, как и другие препараты, оказывающие непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих забеременеть. При назначении лекарственных средств, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом РасилезДио , препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли алискирен или валсартан в грудное молоко. Вопрос о приеме препарата РасилезДио пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано детям до 18 лет.

Дефицит в организме натрия и/или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).

В начале лечения препаратом РасилезДио у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне терапии высокими дозами диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В клинических исследованиях при применении препарата РасилезДио у пациентов с неосложненной АГ, симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась редко (<0.5%).

Гиперкалиемия

На фоне терапии алискиреном и валсартаном возможно повышение содержания калия, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать содержание калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль содержания калия крови.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о применении препарата РасилезДио у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, а также при стенозе артерии единственной почки.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

Валсартан

Вследствие ингибирования РААС у пациентов, функция почек которых имеет выраженную РААС-зависимость, возможны нарушения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Пациентам, принимающим РасилезДио , следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При возникновении отеков, например, лица (губ, век) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует оказания неотложной помощи (незамедлительное подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) либо медленное внутривенное введение 1 мг/мл эпинефрина (обратите внимание на инструкцию по разведению) под контролем ЭКГ и АД. Больной подлежит госпитализации и наблюдению в течение не менее 12-24 ч до полного разрешения симптомов.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме препарата Триапин.

Интестинальная форма ангионевротического отека была зарегистрирована у больных, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких больных возникала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях без предварительного отека лица и при нормальной активности С₁- эстеразы. Данное состояние было диагностировано в ходе проведения компьютерной томографии или ультразвукового исследования брюшной полости или же во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после отмены ингибитора АПФ. У больных, принимающих ингибитор АПФ и имеющих боли в животе, в дифференциальный диагноз должна быть включена интестинальная форма ангионевротического отека.

Пи лечении ингибиторами АПФ ангионевротический отек чаще регистрируется у больных негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения и особенно тщательное у пациентов с сопутствующей недостаточностью кровообращения, заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически незначимом, либо при одностороннем гемодинамически значимом стенозе почечной артерии, так как в этом случае даже незначительное увеличение концентрации сывороточного креатинина может указывать на одностороннее снижение функции почек) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек.

У некоторых больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, наблюдали повышение концентрации калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или больные, одновременно применяющие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие соли, а также больные, принимающие другие средства, применение которых сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременное применение перечисленных лекарственных средств необходимо, следует регулярно контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

Вероятность развития протеинурии выше у больных с недостаточностью почечной функции или при относительно высоких дозах ингибиторов АПФ.

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если больного с реноваскулярной гипертензией и установленным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лечат ингибиторам АПФ. У больных с односторонним стенозом почечной артерии (при наличии двух почек) снижение почечной функции может протекать лишь с небольшими изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт по назначению препарата Триапин больным с недавно пересаженной почкой отсутствует.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, который начинается с холестатической желтухи, затем прогрессирует в молниеносный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или выраженного повышения активности «печеночных» трансаминаз, следует отменить ингибитор АПФ и обеспечить соответствующий врачебный уход.

Во время больших хирургических операций или при лечении обезболивающими средствами, способными снижать АД, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно корректировать с помощью увеличения объема циркулирующей крови.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями функции левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная кардиомиопатия). В начальной стадии лечения необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение.

У некоторых больных, главным образом, у больных с хронической сердечной недостаточностью (а также с почечной недостаточностью, так и без нее), принимавших высокие дозы «петлевых» диуретиков, в случае гипонатриемии или при снижении почечной функции после первой дозы препарата возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Таким образом, назначение таким больным препарата Триапин должно проводиться только после дополнительного анализа состояния и должного титрования доз отдельных компонентов. Триапин можно назначать только в при стабильной гемодинамике. У больных, страдающих артериальной гипертензией без сердечной или почечной недостаточности, возможно развитие артериальной гипотензии, главным образом, в случае сниженного объема крови, обусловленного диуретической терапией, ограниченным содержанием соли в диете, диареей или рвотой.

Больных, для которых снижение АД представляет особую опасность (например, больных с коронарной или цереброваскулярной недостаточностью), следует начинать лечить и проводить подбор необходимых доз этой комбинации с помощью отдельных препаратов фелодипина и рамиприла. Если удастся достичь удовлетворительного по уровню и стабильного АД с помощью доз рамиприла и фелодипина, равных дозам, содержащимся в препарате Триапин, то больного можно перевести на прием фиксированной комбинации. В некоторых случаях фелодипин может вызывать артериальную гипотензию с тахикардией, способной спровоцировать обострение течения стенокардии.

Триапин может вызывать агранулоцитоз и нейтропению. Эти нежелательные реакции были продемонстрированы и при приеме других ингибиторов АПФ: реже у больных без осложнений, и чаще у больных с почечной недостаточностью, особенно, когда последняя сопровождается системным заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией) на фоне лечения иммунодепрессивными средствами. Следует обеспечить контроль числа лейкоцитов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозами), особенно, если болезнь сопровождается нарушением функции почек. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз обратимы. Если во время лечения препаратом Триапин развиваются такие симптомы, как повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов и (или) воспаление горла, следует обратиться к врачу и сразу же проверить число лейкоцитов.

Во время лечения ингибитором АПФ возможно появление «сухого» кашля, который исчезает после отмены препарата.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь) может привести к усилению гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. Этот эффект наиболее выражен в начале лечения и у больных с нарушением функции почек.

Метаболизм фелодипина осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, следует избегать комбинаций с препаратами - мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. По той же причине следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Не рекомендуется комбинировать препараты лития с ингибитором АПФ.

У больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) на фоне приема ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока. Необходимо избегать совместного применения препарата Триапин и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы АПФ.

Подобно другим ингибиторам АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых при проведении десенсибилизации (например, пчел и ос).

Данный препарат содержит лактозу. Его нельзя принимать больным с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, такие симптомы, связанные со снижением АД, как головокружение) могут приводить к нарушению способности к концентрации внимания и замедлять психомоторные реакции, что может повышать риск в ситуациях, когда это имеет особое значение, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

РасилезДио

При применении алискирена вместе с валсартаном у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между препаратами.

Изучение лекарственного взаимодействия РасилезДио с другими препаратами не проводились. Возможные лекарственные взаимодействия алискирена и валсартана в отдельности представлены ниже.

Алискирен

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом. При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение , его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина при одновременном назначении изменения дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450.

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или.ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный транспортер молекул), играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетических параметров алискирена при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 30 мг/сут)на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме активного ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В эксперименталыгьгх исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его

выведения с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и C_max, алискирена в 2 раза. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высоко активным Р-ингибитором циклоспорином (200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи этим не рекомендуется применять алискирен вместе с циклоспорином. У здоровых добровольцев при назначении алискирена (в дозе 150 мг)вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и C_max алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Для предотвращение возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других препаратами, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, эплереноном или любыми другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови.

Валсартан

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами - индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, In vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например, диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Комбинации, применение которых не рекомендуется

• соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) - более выраженное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль за концентрацией ионов калия в сыворотке крови);

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на плазменную концентрацию фелодипина.

К лекарственным средствам, усиливающим метаболизм фелодипина за счет индукции изофермента CYP 3 A 4, относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, а также зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При назначении фелодипина одновременно с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижается на 93% , а C_max - на 82%. Подобный эффект возможен со зверобоем продырявленным. Следует избегать комбинаций с индукторами изофермента CYP3A4.

К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 относятся азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, телитромицин и ингибиторы ВИЧ-протеазы. При одновременном применении фелодипина с итраконазолом C_max возрастает в 8 раз, a AUC - в 6 раз. Во время применения фелодипина одновременно с эритромицином показатели C_max и AUC повысились почти в 2.5 раза. Следует избегать комбинаций с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок подавляет изофермент CYP 3 A 4. Одновременный прием фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина, примерно, в 2 раза. Следует избегать этой комбинации.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• гипотензивные средства (особенно диуретики) и другие препараты, снижающие АД (нитраты, трициклические антидепрессанты) - потенцирование гипотензивных эффектов;
• снотворные, наркотические и обезболивающие средства - могут вызвать более выраженное снижение АД;
• вазопрессорные адреномиметики (эпинефрин) могут вызвать ослабление действия рамиприла;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и другие препараты, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении;
• литий - повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио-и нейротоксического действия лития;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин - в связи со снижением под влиянием рамиприла инсулинорезистентности возможно усиление гипогликемического эффекта этих средств вплоть до развития гипогликемии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• гепарин - возможное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• натрия хлорид - ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов сердечной недостаточности;
• этанол - усиление вазодилатации;
• эстрогены - ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка
  жидкости);
• теофиллин - одновременное лечение фелодипином и теофиллином для
  приема внутрь снижает всасывание теофиллина, примерно, на 20%. Это
  явление, вероятно, имеет небольшое клиническое значение;
• такролимус - фелодипин может повысить концентрацию такролимуса. При одновременном применении необходимо следить за концентрацией такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Данных о передозировке препарата РасилезДио нет.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятными и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Валсартан

При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к коллапсу и/или шоку. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженным снижением АД, брадикардией (иногда тахикардией), атриовентрикулярной блокадой I-III степени, гипокалиемией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, шоком, нарушением электролитного равновесия и почечной недостаточностью.

Первичная детоксикация с помощью, например, промывания желудка, назначения адсорбентов и (или) слабительных средствах (по возможности в первые 30 минут). При выраженном снижении АД: помимо восполнения объема циркулирующей крови и солей может понадобиться назначение α₁-адренергических симпатомиметиков и ангиотензина II. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде или избыточном возбуждении блуждающего нерва ввести атропин. Специфическим антидотом фелодипина являются препараты кальция (при передозировке показано медленное внутривенное введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию).

Опыта в отношении эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для целей ускоренного выведения рамиприла или рамиприлата нет.