Расилездио и Фозикард

• артериальная гипертензия.

РасилезДио показан в качестве начальной или базовой терапии для лечения больных артериальной гипертензией:

• которым показана комбинированная терапия;
• неконтролирующим АД на любой монотерапии;
• как замена неэффективной существующей терапии алискиреном и валсартаном в разных таблетках.

• артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами /в частности, с тиазидными диуретиками/);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза препарата РасилезДио - по 1 таблетке один раз в сутки ежедневно (1 таблетка 150/160 мг., при отсутствии терапевтического эффекта через 2-4 недели титрование дозы до максимальной — 1 таблетка 300/320 мг).

Доза РасилезДио подбирается индивидуально в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение.

Пациентам, у которых АД неадекватно регулируется на фоне предыдущей гипотензивной терапии, РасилезДио следует назначать в дозе 150/160 мг/сут. В дальнейшем, при необходимости, доза препарата может быть повышена до 300/320 мг/сут.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (алискирен или валсартан), могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио .

Пациенты, получающие алискирен и валсартан в виде отдельных таблеток, также могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио в соответствующих дозах.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (показатель клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) легкой и умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность РасилезДио у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Препарат принимают внутрь. Дозу следует подбирать индивидуально.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозу препарата необходимо подбирать в зависимости от динамики АД. Поддерживающая доза составляет 10-40 мг 1 раз/сут. При отсутствии достаточного терапевтического эффекта возможно дополнительное назначение диуретиков.

Если лечение препаратом Фозикард начинают на фоне проводимой терапии диуретиком, его начальная доза должна составлять не более 10 мг при тщательном врачебном контроле состояния пациента.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 или 2 раза/сут. В зависимости от терапевтической эффективности дозу можно повышать с недельным интервалом вплоть до максимальной суточной дозы 40 мг 1 раз/сут.

При нарушении функции почек и/или печени коррекция дозы препарата не требуется.

Различий в эффективности и безопасности лечения препаратом у пациентов в возрасте 65 лет и старше и молодых пациентов не наблюдается. Однако нельзя исключить большую восприимчивость у некоторых пациентов пожилого возраста к препарату, в связи с возможными явлениями передозировки из-за замедленного выведения препарата.

• повышенная чувствительность к алискирену, валсартану или любому другому компоненту препарата;
  
• ангионевротичсский отек наследственный или идиопатический, a также, развивающийся на фоне применения АРА и прямого ингибитора ренина (в анамнезе);
• беременность, период кормления грудью;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность , эффективность у данной категории больных на настоящий момент не установлена);
• тяжелые нарушения функции печени на фоне обструкции желчевыводящих путей (билиарный цирроз, холестаз);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в том числе больным, находящимся на гемодиализе, при нефротическом синдроме и реноваскулярной гипертензии.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при:

• одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (данные отсутствуют);
• состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• гиперкалиемии;
• тяжелых нарушениях функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• умеренных нарушениях (КК 30-60 мл/мин) функции почек (опыт, применения препарата у больных с умеренными нарушениями функции почек ограничен);
• после трансплантации почки;
• тяжелой сердечной недостаточности (в том числе, после недавно перенесенного инфаркта миокарда).

• повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим компонентам препарата;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе) после приема других ингибиторов АПФ;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности, гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности), двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, аортальном стенозе, состоянии после трансплантации почки, при десенсибилизации, системных заболеваниях соединительной ткани, в т.ч. СКВ, склеродермии (повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза), при гемодиализе, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), ИБС, хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA, сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, гиперкалиемии, при соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарее, рвоте), у пациентов пожилого возраста.

РасилезДио

Безопасность применения РасилезДио оценивалась более чем у 1200 пациентов, в том числе в течение 12 и более месяцев, у 316 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении РасилезДио в дозе до 300 /320 мг/сут общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Частота отмены терапии у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 1.4% по сравнению с 2.7% в группе плацебо.

По результатам контролируемых клинических исследований предположительно наличие взаимосвязи между применением РасилезДио и развитием только одного нежелательного явления - гиперкалиемии (частота данного НЯ составляла ≥1/100, <1/10, градация часто). Частота развития гиперкалиемии (> 5.5 мэкв/л) у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 3.4% по сравнению с 1.0% для алискирена, 1.2% на фоне монотерапии валсартаном и 2.1% при приеме плацебо. В большинстве случаев содержание калия в плазме крови не превышала 6 мэкв/л, носила преходящий характер и не требовала прекращения терапии препаратом. В долгосрочных открытых исследованиях длительностью 1 год частота развития гиперкалиемии была низкой (1.0%).

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В ходе клинических исследований в группе алискирена частота развития ангионевротического отека была сходна с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. При развитии признаков аллергических реакции (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения алискирена (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

Изменения лабораторных показателей

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем приблизительно на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРAII.

При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярный контроль электролитного состава крови и функции почек.

Валсартан

В плацебо контролируемых исследованиях у больных с АГ частота развития НЯ в группе валсартана была сходной с таковой при приеме плацебо.

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших валсартан, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с АГ. Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто" ≥1/100, <1/10) "нечасто" ≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные инфекции; нечасто -инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто -бессонница, снижение либидо; редко - головокружение; очень редко - головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боли в животе; очень редко - тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; кожная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки.

В инструкции для валсартана также представлены нежелательные явления и изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата по другим показаниям (ХСН и состояние после перенесенного с острого инфаркта миокарда).

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (> 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0.8%, 4.4% и 6% больных, принимавших валсартан, и у 1.6%, 6.4% и 12.9% больных, принимавших ингибитор АПФ. Во время лечения валсартаном у больных с эссенциальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Имеются сообщения о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получавших валсартан.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, "приливы" крови к коже лица, гипертонический криз, остановка сердца, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, стоматит, глоссит, явления диспепсии, боль в животе, анорексия, интестинальный отек, холестатическая желтуха, дисфагия, метеоризм, нарушение аппетита, изменение массы тела, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, одышка, фарингит, ларингит, синусит, легочные инфильтраты, бронхоспазм, дисфония, одышка, носовые кровоточения, ринорея.

Со стороны мочевыделительной системы: развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности, протеинурия, олигурия.

Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, сонливость.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны органов кроветворения: воспаление лимфатических узлов.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артрит.

Со стороны обмена веществ: обострение течения подагры.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, повышение СОЭ.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом снижения артериального давления (АД). Алискирен является ингибитором активности ренина, а валсартан относится к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Алискирен и валсартан оказывают влияние на различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТИ является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. АTII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина, иАПФ и АРА II), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и АРА II происходит также повышение активности ренина плазмы крови, которое напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ). При применении алискирена в моиотералии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, включая валсартан, происходит нейтрализация эффекта подавления отрицательной обратной связи, в результате, несмотря на повышение концентрации ренина, снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также концентрации ATI и АTII.

Алискирен + Валсартан

При применении комбинированного препарата в фиксированных дозах максимальное снижение АД обычно достигается в течение 2-х недель терапии. В долгосрочных клинических исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата , сохранялся более 1 года. .

На фоне комбинированной терапии алискирен/валсартан отмечается значительно более выраженное снижение АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

При применении препарата РасилезДио в дозах 150/160 и 300/320 мг/сут среднее снижение АД составляет 15,3-17,2/10,5-12,2 мм рт. ст. (по сравнению с 4,6/4,1 мм рт. ст. при приеме плацебо, 10,9-12,8/8,7-9.7 мм рт. ст. на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут и 10.7-13.0/7.5-9.0 мм рт. ст. на фоне монотерапии алискиреном в дозах 150 и 300 мг/сут).

Концентрация ренина в плазме крови была повышенной во всех группах (при приеме плацебо концентрация ренина была минимальной). Однако у пациентов, получавших алискирен/валсартан или только алискирен, отмечалось снижение активности ренина плазмы крови, тогда как в группе валсартана отмечалось повышение данного показателя.

В группах больных, получавших алискирен, валсартан или алискирен/валсартан наблюдалось снижение альдостерона по сравнению с группой плацебо. Наибольшее снижение альдостерона в плазме крови было выявлено в группе алискирен/валсартан, что является дополнительным преимуществом комбинированной терапии (при приеме плацебо отмечалось небольшое повышение концентрации альдостерона). Многоцентровые исследования включали значительную популяцию пациентов с сахарным диабетом, ожирением и пациентов пожилого возраста.

Антигипертензивный эффект препарата РасилезДио был сходным при наличии/отсутствии сахарного диабета, ожирения, а также у пациентов моложе и старше 65 лет.

Алискирен

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального снижения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (до 1 года).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и резкого повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата не наблюдается развития артериальной гипотензии на прием препарата впервые (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, АРА II и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Установлено, что алискирен не оказывает отрицательного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля сопоставима с плацебо.

Выраженность антигипертснзивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Валсартан

При лечении валсартаном больных с АГ отмечается снижение АД, которое не сопровождается изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало шггигапертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, которое сохраняется более суток. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется в ходе дальнейшей терапии. В случае комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Установлено, что валсартан. не оказывает существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано , с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р < 0,05) ниже у больных, получавших препарат, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Ингибитор АПФ. Фозиноприл является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Препарат оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие.

Фозиноприлат препятствует превращению ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, что приводит к вазодилатации и снижению секреции альдостерона. Снижает ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ. Антигипертензивный эффект обусловлен также подавлением метаболизма брадикинина, который обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом.

Снижение АД не сопровождается изменением ОЦК, мозгового и почечного кровотока, кровоснабжения внутренних органов, скелетных мышц, кожи, рефлекторной активности миокарда.

Антигипертензивный эффект препарата сохраняется при длительном лечении, толерантность к препарату не развивается. После приема внутрь антигипертензивное действие развивается в течение 1 ч, достигает максимума через 2-6 ч и сохраняется 24 ч.

Алискирен+валсартан

После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (C_max) крови достигается в течение 1 часа для алискирена и 3 часов - для валсартана . Период полувыведения (T_1/2) алискирена и валсартана составляет 34 и 12 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена+валсартана эквивалентны таковым для алискирена и валсартана при приеме в виде отдельных таблеток.

При приеме внутрь препарата РасилезДио одновременно с пищей с высоким содержанием жира отмечалось снижение C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена на 76% и 88%, соответственно по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (ТC_max) алискирена в плазме крови было сходным при приеме препарата одновременно с пищей и при приеме натощак. Показатели AUC, C_max и ТC_max валсартана не зависят от приема пищи.

В клинических исследованиях эффективность препарата РасилезДио была установлена вне зависимости от приема препарата вместе пищей или без нее.

Алискирен

Абсорбция

После приема внутрь ТC_max составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику, поэтому алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Увеличение C_max и AUC имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки и приблизительно в 2 раза превышает концентрацию после приема первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник 78% . Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Валсартан

Абсорбция

После приема внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. T_1/2 составляет около 9 ч. В диапазоне изученных доз фармакокинетика носит линейный характер. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин одинакова.

При применении одновременно с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л).

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Количество валсартана, выводящегося через кишечник, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). Почками выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

C_max и T_1/2 валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. У данной категории больных AUC и C_max валсартана увеличивались линейно и почти пропорционально повышению дозы препарата от 40 до 160 мг 2 раза в сутки. Кумуляция препарата у таких пациентов составляет около 1,7. При приеме внутрь плазменный клиренс валсартана у пациентов с ХСН составлял 4,5 л/час. Возраст больных с ХСН не оказывает влияния на клиренс.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста и расовой принадлежности

Специальных фармакокинетических исследований алискирена+валсартана у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет), детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводилось.

У больных в возрасте > 65 лет экспозиция алискирена и валсартана (согласно показателю AUC) была повышенной. При применении препарата РасилезДио у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется. Различия фармакокинетических показателей алискирена у пациентов европеоидной, монголоидной, негроидной рас были минимальными.

Больные с нарушениями функции почек

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции начальной дозы препарата не требуется (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин). Фармакокинетика препарата РасилезДио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У h больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана.

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 30-40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедленной. Время достижения C_max в плазме крови составляет 3 ч и не зависит от принятой дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови фозиноприлата составляет 95%. Фозиноприлат имеет относительно небольшой V_d и в незначительной степени связывается с клеточными компонентами крови. Не проникает через ГЭБ.

Выведение

Фозиноприл выводится из организма в равной степени через печень и почки. У больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек и печени Т_1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11.5 ч. У пациентов с сердечной недостаточностью значение Т_1/2 составляет 14 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У больных с нарушенной функцией почек (КК менее 80 мл/мин/1.73 м²) общий клиренс фозиноприлата из организма примерно вдвое ниже, чем у больных с нормальной функцией почек, в то время как всасывание, биодоступность и связывание с белками плазмы заметно не изменяются. Сниженное выведение через почки компенсируется повышенным выведением через печень. Умеренное увеличение значений AUC в плазме крови (менее чем вдвое, по сравнению с нормой) наблюдается у больных с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (КК менее 10 мл/мин/1.73 м²). Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2% и 7%, соответственно, по отношению к значениям клиренса мочевины.

У больных с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень гидролиза заметным образом не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких больных составляет примерно половину по сравнению с больными с нормальной функцией печени.

Достаточных данных по безопасности применения препарата РасилезДио у беременных нет.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. По ретроспективным, данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности получали валсартан.

Алискирен и валсартан, как и другие препараты, оказывающие непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих забеременеть. При назначении лекарственных средств, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом РасилезДио , препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли алискирен или валсартан в грудное молоко. Вопрос о приеме препарата РасилезДио пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка.

Фозикард противопоказан к применению во время беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает повреждение или даже гибель развивающегося плода. За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, рекомендуется проводить тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Фозиноприл выделяется с грудным молоком, поэтому принимать препарат в период лактации не рекомендуется. Если применение препарата в этот период необходимо, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано детям до 18 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Дефицит в организме натрия и/или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).

В начале лечения препаратом РасилезДио у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне терапии высокими дозами диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В клинических исследованиях при применении препарата РасилезДио у пациентов с неосложненной АГ, симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась редко (<0.5%).

Гиперкалиемия

На фоне терапии алискиреном и валсартаном возможно повышение содержания калия, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать содержание калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль содержания калия крови.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о применении препарата РасилезДио у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, а также при стенозе артерии единственной почки.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

Валсартан

Вследствие ингибирования РААС у пациентов, функция почек которых имеет выраженную РААС-зависимость, возможны нарушения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Пациентам, принимающим РасилезДио , следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Перед началом лечения требуется провести анализ проводившейся ранее гипотензивной терапии, степени повышения АД, ограничения рациона по соли и/или жидкости и других клинических обстоятельств.

Пациенты с тяжелым течением артериальной гипертензии или сопутствующей декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью должны начинать лечение препаратом Фозикард в условиях стационара.

До и во время лечения препаратом необходим контроль АД, функции почек, содержания калия, содержания гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных трансаминаз в крови.

Ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов при применении препарата Фозикард. При отеке языка, глотки или гортани может развиваться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В случае развития подобных реакций необходимо прекращение приема препарата, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) (1:1000) и проведение других мероприятий неотложной терапии.

Отек слизистой оболочки кишечника

Во время приема ингибиторов АПФ редко отмечался отек слизистой оболочки кишечника. Эти пациенты жаловались на боли в животе (при этом тошноты и рвоты могло не быть), в некоторых случаях отек слизистой оболочки кишечника возникал без отека лица, уровень С1-эстераз был в норме. Симптомы исчезали после прекращения применения ингибиторов АПФ. Отек слизистой оболочки кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, жалующихся на абдоминальные боли.

Анафилактические реакции во время диализа с использованием высокопроницаемых мембран могут развиваться у пациентов, применявших ингибиторы АПФ во время гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфат. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другой гипотензивной терапии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у больных с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз в месяц в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год применения препарата у больных с повышенным риском нейтропении).

Артериальная гипотензия

У больных с неосложненной формой артериальной гипертензии возможно развитие артериальной гипотензии в связи с применением препарата Фозикард.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, или при проведении почечного диализа. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для применения препарата после проведения мер по восстановлении ОЦК.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении хронической сердечной недостаточности препаратом Фозикард необходимо внимательно наблюдать за больными, особенно на протяжении первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы препарата Фозикард или диуретика.

Может потребоваться снижение дозы диуретика у пациентов с гипонатриемией и пациентов, ранее интенсивно леченных диуретиками. Артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата Фозикард. Некоторое снижение системного АД является обычным и желательным эффектом в начале применения препарата при сердечной недостаточности. Степень этого снижения максимальна на ранних этапах лечения и стабилизируется в пределах одной или двух недель от начала лечения. АД обычно возвращается к значениям периода до начала лечения без снижения терапевтической эффективности.

Нарушение функции печени

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечением препаратом Фозикард следует прекратить и назначить соответствующие лечение.

Нарушение функции почек

У больных артериальной гипертензией с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков без признаков нарушения функции почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или препарата Фозикард.

У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, с измененной активностью РААС, лечение ингибиторами АПФ может привести к олигурии, прогрессирующей азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности и возможному летальному исходу.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Ингибиторы АПФ могут усиливать антигипертензивное действие средств, применяющихся для проведения общей анестезии. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно возникновение головокружения, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у пациентов, принимающих диуретики.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Фозикард у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

РасилезДио

При применении алискирена вместе с валсартаном у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между препаратами.

Изучение лекарственного взаимодействия РасилезДио с другими препаратами не проводились. Возможные лекарственные взаимодействия алискирена и валсартана в отдельности представлены ниже.

Алискирен

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом. При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение , его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина при одновременном назначении изменения дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450.

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или.ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный транспортер молекул), играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетических параметров алискирена при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 30 мг/сут)на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме активного ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В эксперименталыгьгх исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его

выведения с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и C_max, алискирена в 2 раза. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высоко активным Р-ингибитором циклоспорином (200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи этим не рекомендуется применять алискирен вместе с циклоспорином. У здоровых добровольцев при назначении алискирена (в дозе 150 мг)вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и C_max алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Для предотвращение возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других препаратами, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, эплереноном или любыми другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови.

Валсартан

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами - индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, In vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например, диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение антацидов (например, алюминия или магния гидроксид, симетикон) может снижать всасывание препарата Фозикард. Поэтому применять указанные средства необходимо с интервалом не менее 2 ч.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с солями лития, концентрация лития в сыворотке крови и риск развития литиевой интоксикации могут повышаться, поэтому одновременно применять Фозикард и препараты лития следует с осторожностью.

НПВП могут снижать антигипертензивное действие других ингибиторов АПФ, особенно у пациентов с артериальной гипертензией и низкой концентрацией ренина в плазме крови.

При одновременном применении с диуретиками, в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление поваренной соли, или с диализом, может развиться чрезмерное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы препарата Фозикард.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) повышают риск развития гиперкалиемии. У пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, одновременно принимающих калийсберегающие диуретики, калиевые, калийсодержащие солезаменители или другие средства, вызывающие гиперкалиемию (например, гепарин), ингибиторы АПФ повышают риск увеличения содержания калия в сыворотке крови.

Фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

Гипотензивные препараты, наркотические анальгетики, лекарственные средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие препарата Фозикард.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Данных о передозировке препарата РасилезДио нет.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятными и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Валсартан

При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к коллапсу и/или шоку. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: прием препарата следует прекратить; показано промывание желудка, прием сорбентов (например, активированного угля), вазодепрессорных средств, инфузии 0.9% раствора натрия хлорида и далее симптоматическое и поддерживающее лечение. Применение гемодиализа неэффективно.