Расилездио и Ципрофлоксабол

• артериальная гипертензия.

РасилезДио показан в качестве начальной или базовой терапии для лечения больных артериальной гипертензией:

• которым показана комбинированная терапия;
• неконтролирующим АД на любой монотерапии;
• как замена неэффективной существующей терапии алискиреном и валсартаном в разных таблетках.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

Инфекции дыхательных путей - пневмонии, вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp., Staphylococcus spp.; инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекции вызваны Staphylococcus spp. и грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa; инфекции глаз; инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей; инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит; инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей, перитонит); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; сепсис; инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией); селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthгасis).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам: острый синусит; неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Дети

Лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза препарата РасилезДио - по 1 таблетке один раз в сутки ежедневно (1 таблетка 150/160 мг., при отсутствии терапевтического эффекта через 2-4 недели титрование дозы до максимальной — 1 таблетка 300/320 мг).

Доза РасилезДио подбирается индивидуально в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение.

Пациентам, у которых АД неадекватно регулируется на фоне предыдущей гипотензивной терапии, РасилезДио следует назначать в дозе 150/160 мг/сут. В дальнейшем, при необходимости, доза препарата может быть повышена до 300/320 мг/сут.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (алискирен или валсартан), могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио .

Пациенты, получающие алискирен и валсартан в виде отдельных таблеток, также могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио в соответствующих дозах.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (показатель клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) легкой и умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность РасилезДио у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента

Разовая доза для взрослых - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; для детей - 10 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

• повышенная чувствительность к алискирену, валсартану или любому другому компоненту препарата;
  
• ангионевротичсский отек наследственный или идиопатический, a также, развивающийся на фоне применения АРА и прямого ингибитора ренина (в анамнезе);
• беременность, период кормления грудью;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность , эффективность у данной категории больных на настоящий момент не установлена);
• тяжелые нарушения функции печени на фоне обструкции желчевыводящих путей (билиарный цирроз, холестаз);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в том числе больным, находящимся на гемодиализе, при нефротическом синдроме и реноваскулярной гипертензии.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при:

• одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (данные отсутствуют);
• состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• гиперкалиемии;
• тяжелых нарушениях функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• умеренных нарушениях (КК 30-60 мл/мин) функции почек (опыт, применения препарата у больных с умеренными нарушениями функции почек ограничен);
• после трансплантации почки;
• тяжелой сердечной недостаточности (в том числе, после недавно перенесенного инфаркта миокарда).

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета по всем показаниям (кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких до 5 лет; профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы).

С осторожностью

Эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); миастения; применение у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином.

РасилезДио

Безопасность применения РасилезДио оценивалась более чем у 1200 пациентов, в том числе в течение 12 и более месяцев, у 316 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении РасилезДио в дозе до 300 /320 мг/сут общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Частота отмены терапии у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 1.4% по сравнению с 2.7% в группе плацебо.

По результатам контролируемых клинических исследований предположительно наличие взаимосвязи между применением РасилезДио и развитием только одного нежелательного явления - гиперкалиемии (частота данного НЯ составляла ≥1/100, <1/10, градация часто). Частота развития гиперкалиемии (> 5.5 мэкв/л) у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 3.4% по сравнению с 1.0% для алискирена, 1.2% на фоне монотерапии валсартаном и 2.1% при приеме плацебо. В большинстве случаев содержание калия в плазме крови не превышала 6 мэкв/л, носила преходящий характер и не требовала прекращения терапии препаратом. В долгосрочных открытых исследованиях длительностью 1 год частота развития гиперкалиемии была низкой (1.0%).

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В ходе клинических исследований в группе алискирена частота развития ангионевротического отека была сходна с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. При развитии признаков аллергических реакции (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения алискирена (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

Изменения лабораторных показателей

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем приблизительно на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРAII.

При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярный контроль электролитного состава крови и функции почек.

Валсартан

В плацебо контролируемых исследованиях у больных с АГ частота развития НЯ в группе валсартана была сходной с таковой при приеме плацебо.

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших валсартан, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с АГ. Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто" ≥1/100, <1/10) "нечасто" ≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные инфекции; нечасто -инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто -бессонница, снижение либидо; редко - головокружение; очень редко - головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боли в животе; очень редко - тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; кожная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки.

В инструкции для валсартана также представлены нежелательные явления и изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата по другим показаниям (ХСН и состояние после перенесенного с острого инфаркта миокарда).

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (> 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0.8%, 4.4% и 6% больных, принимавших валсартан, и у 1.6%, 6.4% и 12.9% больных, принимавших ингибитор АПФ. Во время лечения валсартаном у больных с эссенциальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Имеются сообщения о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получавших валсартан.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - микотические суперинфекции; редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия. Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи; редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, кошмарные сновидения, депрессия, галлюцинации; очень редко - психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса; редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обмороки; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа "пируэт", чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT).

Со стороны дыхательной системы: редко - нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - фотосенсибилизация, образование волдырей; очень редко - петехии, многоформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в т.ч. потенциально угрожающий жизни; частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие реакции: нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, гипергидроз; очень редко - нарушение походки.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ЩФ; редко - изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих нежелательных реакций при в/в введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при в/в введении с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме внутрь: часто - рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, сыпь; нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; редко -панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

У детей часто - артропатии. Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом снижения артериального давления (АД). Алискирен является ингибитором активности ренина, а валсартан относится к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Алискирен и валсартан оказывают влияние на различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТИ является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. АTII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина, иАПФ и АРА II), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и АРА II происходит также повышение активности ренина плазмы крови, которое напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ). При применении алискирена в моиотералии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, включая валсартан, происходит нейтрализация эффекта подавления отрицательной обратной связи, в результате, несмотря на повышение концентрации ренина, снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также концентрации ATI и АTII.

Алискирен + Валсартан

При применении комбинированного препарата в фиксированных дозах максимальное снижение АД обычно достигается в течение 2-х недель терапии. В долгосрочных клинических исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата , сохранялся более 1 года. .

На фоне комбинированной терапии алискирен/валсартан отмечается значительно более выраженное снижение АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

При применении препарата РасилезДио в дозах 150/160 и 300/320 мг/сут среднее снижение АД составляет 15,3-17,2/10,5-12,2 мм рт. ст. (по сравнению с 4,6/4,1 мм рт. ст. при приеме плацебо, 10,9-12,8/8,7-9.7 мм рт. ст. на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут и 10.7-13.0/7.5-9.0 мм рт. ст. на фоне монотерапии алискиреном в дозах 150 и 300 мг/сут).

Концентрация ренина в плазме крови была повышенной во всех группах (при приеме плацебо концентрация ренина была минимальной). Однако у пациентов, получавших алискирен/валсартан или только алискирен, отмечалось снижение активности ренина плазмы крови, тогда как в группе валсартана отмечалось повышение данного показателя.

В группах больных, получавших алискирен, валсартан или алискирен/валсартан наблюдалось снижение альдостерона по сравнению с группой плацебо. Наибольшее снижение альдостерона в плазме крови было выявлено в группе алискирен/валсартан, что является дополнительным преимуществом комбинированной терапии (при приеме плацебо отмечалось небольшое повышение концентрации альдостерона). Многоцентровые исследования включали значительную популяцию пациентов с сахарным диабетом, ожирением и пациентов пожилого возраста.

Антигипертензивный эффект препарата РасилезДио был сходным при наличии/отсутствии сахарного диабета, ожирения, а также у пациентов моложе и старше 65 лет.

Алискирен

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального снижения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (до 1 года).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и резкого повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата не наблюдается развития артериальной гипотензии на прием препарата впервые (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, АРА II и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Установлено, что алискирен не оказывает отрицательного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля сопоставима с плацебо.

Выраженность антигипертснзивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Валсартан

При лечении валсартаном больных с АГ отмечается снижение АД, которое не сопровождается изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало шггигапертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, которое сохраняется более суток. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется в ходе дальнейшей терапии. В случае комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Установлено, что валсартан. не оказывает существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано , с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р < 0,05) ниже у больных, получавших препарат, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона.

Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки.

Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления.

Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК- гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители (Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae); грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) - умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К ципрофлоксацину резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Неэффективен в отношении Treponema pallidum.

Резистентность развивается крайне медленно, поскольку с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Алискирен+валсартан

После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (C_max) крови достигается в течение 1 часа для алискирена и 3 часов - для валсартана . Период полувыведения (T_1/2) алискирена и валсартана составляет 34 и 12 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена+валсартана эквивалентны таковым для алискирена и валсартана при приеме в виде отдельных таблеток.

При приеме внутрь препарата РасилезДио одновременно с пищей с высоким содержанием жира отмечалось снижение C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена на 76% и 88%, соответственно по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (ТC_max) алискирена в плазме крови было сходным при приеме препарата одновременно с пищей и при приеме натощак. Показатели AUC, C_max и ТC_max валсартана не зависят от приема пищи.

В клинических исследованиях эффективность препарата РасилезДио была установлена вне зависимости от приема препарата вместе пищей или без нее.

Алискирен

Абсорбция

После приема внутрь ТC_max составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику, поэтому алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Увеличение C_max и AUC имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки и приблизительно в 2 раза превышает концентрацию после приема первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник 78% . Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Валсартан

Абсорбция

После приема внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. T_1/2 составляет около 9 ч. В диапазоне изученных доз фармакокинетика носит линейный характер. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин одинакова.

При применении одновременно с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л).

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Количество валсартана, выводящегося через кишечник, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). Почками выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

C_max и T_1/2 валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. У данной категории больных AUC и C_max валсартана увеличивались линейно и почти пропорционально повышению дозы препарата от 40 до 160 мг 2 раза в сутки. Кумуляция препарата у таких пациентов составляет около 1,7. При приеме внутрь плазменный клиренс валсартана у пациентов с ХСН составлял 4,5 л/час. Возраст больных с ХСН не оказывает влияния на клиренс.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста и расовой принадлежности

Специальных фармакокинетических исследований алискирена+валсартана у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет), детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводилось.

У больных в возрасте > 65 лет экспозиция алискирена и валсартана (согласно показателю AUC) была повышенной. При применении препарата РасилезДио у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется. Различия фармакокинетических показателей алискирена у пациентов европеоидной, монголоидной, негроидной рас были минимальными.

Больные с нарушениями функции почек

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции начальной дозы препарата не требуется (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин). Фармакокинетика препарата РасилезДио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У h больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана.

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

После в/в введения С_max ципрофлоксацина достигается в конце инфузии. Фармакокинетика ципрофлоксацина имеет линейный характер в диапазоне доз до 400 мг. При в/в введении 2-3 раза/сут не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V_d в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови. Метаболизируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (Ml), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (Ml-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro,сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина. Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через ЖКТ. Почечный клиренс составляет 0.18-0.3 л/ч/кг, общий клиренс - 0.48-0.60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек T_1/2 составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается.

Достаточных данных по безопасности применения препарата РасилезДио у беременных нет.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. По ретроспективным, данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности получали валсартан.

Алискирен и валсартан, как и другие препараты, оказывающие непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих забеременеть. При назначении лекарственных средств, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом РасилезДио , препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли алискирен или валсартан в грудное молоко. Вопрос о приеме препарата РасилезДио пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка.

Противопоказано детям до 18 лет.

Дефицит в организме натрия и/или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).

В начале лечения препаратом РасилезДио у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне терапии высокими дозами диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В клинических исследованиях при применении препарата РасилезДио у пациентов с неосложненной АГ, симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась редко (<0.5%).

Гиперкалиемия

На фоне терапии алискиреном и валсартаном возможно повышение содержания калия, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать содержание калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль содержания калия крови.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о применении препарата РасилезДио у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, а также при стенозе артерии единственной почки.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

Валсартан

Вследствие ингибирования РААС у пациентов, функция почек которых имеет выраженную РААС-зависимость, возможны нарушения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Пациентам, принимающим РасилезДио , следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируется в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пациентов пожилого возраста также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IA и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами) или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, скорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Иногда уже после применения первой дозы ципрофлоксацина возможно развитие реакций гиперчувствительности, в т.ч. аллергические реакции. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот - прием ципрофлоксацина следует прекратить. У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ или холестатическая желтуха.

У пациентов с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов.

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом. При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия. При возникновении судорог применение ципрофлоксацина следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить ципрофлоксацин и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.

При применении ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин - т.к. увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, усиление аппетита, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).

В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.

РасилезДио

При применении алискирена вместе с валсартаном у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между препаратами.

Изучение лекарственного взаимодействия РасилезДио с другими препаратами не проводились. Возможные лекарственные взаимодействия алискирена и валсартана в отдельности представлены ниже.

Алискирен

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом. При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение , его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина при одновременном назначении изменения дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450.

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или.ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный транспортер молекул), играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетических параметров алискирена при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 30 мг/сут)на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме активного ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В эксперименталыгьгх исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его

выведения с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и C_max, алискирена в 2 раза. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высоко активным Р-ингибитором циклоспорином (200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи этим не рекомендуется применять алискирен вместе с циклоспорином. У здоровых добровольцев при назначении алискирена (в дозе 150 мг)вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и C_max алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Для предотвращение возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других препаратами, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, эплереноном или любыми другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови.

Валсартан

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами - индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, In vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например, диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические препараты).

Одновременный прием ципрофлоксацина внутрь и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.

Это ограничение не относится к лекарственным блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов.

При одновременном применении ципрофлоксацина и омепразола, может отмечаться незначительное снижение C_max в плазме и уменьшение AUC.

Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и, соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств.

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

При одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина наблюдалось увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови: увеличение С_max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и С_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению С_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

При одновременном приеме агомелатина и ципрофлоксацина можно ожидать аналогичных эффектов.

При одновременном применении золпидема и ципрофлоксацина возможно повышение концентрации золпидема в плазме крови. Одновременное применение препаратов, содержащих данные вещества, не рекомендуется.

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Данных о передозировке препарата РасилезДио нет.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятными и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Валсартан

При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к коллапсу и/или шоку. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.