Расилездио и Рифафор

• артериальная гипертензия.

РасилезДио показан в качестве начальной или базовой терапии для лечения больных артериальной гипертензией:

• которым показана комбинированная терапия;
• неконтролирующим АД на любой монотерапии;
• как замена неэффективной существующей терапии алискиреном и валсартаном в разных таблетках.

Туберкулез (начальная интенсивная фаза лечения легочного и внелегочного процесса) в т.ч. при необходимости в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза препарата РасилезДио - по 1 таблетке один раз в сутки ежедневно (1 таблетка 150/160 мг., при отсутствии терапевтического эффекта через 2-4 недели титрование дозы до максимальной — 1 таблетка 300/320 мг).

Доза РасилезДио подбирается индивидуально в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение.

Пациентам, у которых АД неадекватно регулируется на фоне предыдущей гипотензивной терапии, РасилезДио следует назначать в дозе 150/160 мг/сут. В дальнейшем, при необходимости, доза препарата может быть повышена до 300/320 мг/сут.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (алискирен или валсартан), могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио .

Пациенты, получающие алискирен и валсартан в виде отдельных таблеток, также могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио в соответствующих дозах.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (показатель клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) легкой и умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность РасилезДио у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Рифафор представляет собой фиксированную комбинацию препаратов, предназначенную для применения во время начальной фазы лечения туберкулеза. Лечение препаратом Рифафор рекомендуется проводить под наблюдением фтизиатра. Препарат принимается внутрь.

Противотуберкулезное лечение

Рекомендованные дозы и режим дозирования для препарата Рифафор основаны на современных рекомендациях ВОЗ по лечению туберкулеза и могут отличаться от других официальных руководств.

Ниже представлены рекомендованные суточные лечебные дозы в пересчете на килограмм массы тела для ежедневного приема в течение 2-х месяцев начальной фазы лечения у взрослых и детей:

Рифампицин - 8-12 мг/кг (не более 600 мг); Изониазид - 4-6 мг/кг (не более 300 мг); Пиразинамид - 20-30 мг/кг (не более 3 г); Этамбутол - 15-25 мг/кг (дети) (не более 1 г), 15-20 мг/кг (взрослые) (не более 2 г).

Лечение препаратом Рифафор

Рифафор должен приниматься внутрь ежедневно один раз в день в указанной ниже дозе в течение 2 месяцев начальной фазы лечения:

При массе тела 30-37 кг - 2 таблетки, при массе тела 38-54 кг - 3 таблетки, при массе тела 55-70 кг - 4 таблетки, при массе тела 71 кг и более - 5 таблеток.

Для особых категорий пациентов (категория IV по рекомендациям ВОЗ) в случаях хронического туберкулеза и множественной лекарственной резистентности (сохраняющийся положительный результат анализа мокроты на БК (бактерию Коха) после повторного лечения под контролем) предложены специально разработанные стандартизированные или индивидуализированные схемы.

По показаниям к начальной фазе лечения могут быть присоединены другие противотуберкулезные лекарственные препараты, например, стрептомицин.

Применение у детей

Рифафор не рекомендован детям с массой тела менее 30 кг, поскольку лекарственная форма препарата Рифафор не приспособлена для дозирования у таких детей.

Особые группы пациентов

Пациенты недостаточного питания, пожилого возраста и пациенты, страдающие сахарным диабетом

Специального режима дозирования не требуется, но надо принимать во внимание сопутствующую печеночную и/или почечную недостаточность.

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆).

Беременные женщины

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆) и витамина К.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин. и не рекомендуется для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), так как при этом невозможно подобрать дозировку этамбутола.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с лекарственными гепатитами в анамнезе и больным с острыми заболеваниями печени. Рифафор не рекомендуется пациентам с хроническими заболеваниями печени, так как при этом невозможно правильно подобрать дозировку каждого активного ингредиента. В других случаях печеночных дисфункций Рифафор должен применяться с осторожностью под строгим медицинским контролем.

Способ применения

Таблетки Рифафор принимаются целиком и запиваются целым стаканом воды, за час до или через 2 ч после приема пищи. В случае возникновения раздражения ЖКТ, возможен прием таблеток вместе с пищей.

При одновременном приеме содержащих алюминий антацидов, энтеросорбирующих средств, в том числе активированного угля, их следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема таблетки препарата Рифафор .

Прерывание лечения

Если начальная интенсивная фаза лечения препаратом Рифафор была прервана по какой-либо причине, необходимо обратиться к соответствующим официальным рекомендациям по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

• повышенная чувствительность к алискирену, валсартану или любому другому компоненту препарата;
  
• ангионевротичсский отек наследственный или идиопатический, a также, развивающийся на фоне применения АРА и прямого ингибитора ренина (в анамнезе);
• беременность, период кормления грудью;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность , эффективность у данной категории больных на настоящий момент не установлена);
• тяжелые нарушения функции печени на фоне обструкции желчевыводящих путей (билиарный цирроз, холестаз);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в том числе больным, находящимся на гемодиализе, при нефротическом синдроме и реноваскулярной гипертензии.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при:

• одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (данные отсутствуют);
• состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• гиперкалиемии;
• тяжелых нарушениях функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• умеренных нарушениях (КК 30-60 мл/мин) функции почек (опыт, применения препарата у больных с умеренными нарушениями функции почек ограничен);
• после трансплантации почки;
• тяжелой сердечной недостаточности (в том числе, после недавно перенесенного инфаркта миокарда).

• гиперчувствительность к рифамицинам, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или другим химически родственным препаратам и/или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Рифафор ;
• порфирия (из-за наличия в составе препарата рифампицина возможно утяжеление течения порфирии);
• острый подагрический артрит;
• хроническая почечная недостаточность;
• неврит зрительного нерва;
• лекарственный гепатит в анамнезе или острый; обострение хронических заболеваний печени, независимо от их происхождения, желтуха, недавно перенесенный (менее одного года) инфекционный гепатит, печеночная недостаточность, наблюдавшаяся на фоне предшествующего лечения изониазидом;
• тяжелая сердечно-легочная недостаточность;
• катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз;
• детский возраст до 13 лет или с масса тела ребенка менее 30 кг;
• одновременный прием мидазолама;
• одновременный прием вориконазола и ингибиторов протеаз (кроме ритонавира, если он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день);
• врожденная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при гиперурикемии, подагрическом артрите в анамнезе (пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты);
• при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно ухудшение гликемического контроля);
• при эпилепсии (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола возможно усиление судорог);
• при гормональной контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов);
• при кровохарканье (пиразинамид может увеличивать время свертывания крови и неблагоприятно влиять на целостность сосудистой стенки);
• при наличии психоза в анамнезе;
• при нарушениях зрения, за исключением неврита зрительного нерва, при котором прием препарата противопоказан) (в связи с наличием в составе препарата этамбутола возможно усиление зрительных расстройств);
• у лиц в возрасте старше 35 лет;
• при отмене лечения изониазидом в анамнезе;
• при периферической нейропатии;
• при ВИЧ-инфекции;
• при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хронической сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертензии);
• при гипотиреозе;
• у лиц пожилого возраста, плохо питающихся пациентов, «медленных» ацетиляторов, беременных женщин, больных сахарным диабетом и алкоголизмом (у этих пациентов в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно развитие дефицита витамина В₆);
• при нарушениях функции печени (трудность подбора доз активных ингредиентов при применении их фиксированной комбинации и повышенный риск развития гепатотоксического действия активных ингредиентов Рифафор );
• при беременности и в период грудного вскармливания.

РасилезДио

Безопасность применения РасилезДио оценивалась более чем у 1200 пациентов, в том числе в течение 12 и более месяцев, у 316 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении РасилезДио в дозе до 300 /320 мг/сут общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Частота отмены терапии у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 1.4% по сравнению с 2.7% в группе плацебо.

По результатам контролируемых клинических исследований предположительно наличие взаимосвязи между применением РасилезДио и развитием только одного нежелательного явления - гиперкалиемии (частота данного НЯ составляла ≥1/100, <1/10, градация часто). Частота развития гиперкалиемии (> 5.5 мэкв/л) у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 3.4% по сравнению с 1.0% для алискирена, 1.2% на фоне монотерапии валсартаном и 2.1% при приеме плацебо. В большинстве случаев содержание калия в плазме крови не превышала 6 мэкв/л, носила преходящий характер и не требовала прекращения терапии препаратом. В долгосрочных открытых исследованиях длительностью 1 год частота развития гиперкалиемии была низкой (1.0%).

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В ходе клинических исследований в группе алискирена частота развития ангионевротического отека была сходна с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. При развитии признаков аллергических реакции (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения алискирена (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

Изменения лабораторных показателей

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем приблизительно на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРAII.

При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярный контроль электролитного состава крови и функции почек.

Валсартан

В плацебо контролируемых исследованиях у больных с АГ частота развития НЯ в группе валсартана была сходной с таковой при приеме плацебо.

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших валсартан, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с АГ. Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто" ≥1/100, <1/10) "нечасто" ≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные инфекции; нечасто -инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто -бессонница, снижение либидо; редко - головокружение; очень редко - головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боли в животе; очень редко - тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; кожная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки.

В инструкции для валсартана также представлены нежелательные явления и изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата по другим показаниям (ХСН и состояние после перенесенного с острого инфаркта миокарда).

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (> 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0.8%, 4.4% и 6% больных, принимавших валсартан, и у 1.6%, 6.4% и 12.9% больных, принимавших ингибитор АПФ. Во время лечения валсартаном у больных с эссенциальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Имеются сообщения о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получавших валсартан.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения с использованием следующих обозначений: очень частые - ≥1/10; частые - от ≥1/100 до <1/10; нечастые - от ≥1/1000 до <1/100; редкие - от ≥1/10000 до <1/1000; очень редкие - <1/10000; неизвестная частота - по имеющимся данным невозможно оценить частоту возникновения побочного эффекта.

Побочные действия рифампицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - эозинофилия, транзиторная лейкопения, гемолиз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, кровоизлияние в мозг и летальные исходы; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестная частота - волчаночно-подобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - стимуляция криза у больных с болезнью Аддисона, недостаточность надпочечников (у больных с нарушенной функцией надпочечников), нарушения менструального цикла (в исключительных случаях аменорея).

Нарушения психики: редкие - спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; редкие -атаксия, мышечная слабость, миопатия; неизвестная частота - чувство онемения, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения: частые - раздражение глаз, покраснение глаз, стойкое окрашивание мягких контактных линз в красно-оранжевый цвет; редкие - зрительные расстройства, затуманенное зрение, экссудативный конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: редкие - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, тошнота; боли в животе, вздутие живота; редкие - рвота или диарея, изолированные эпизоды эрозивного гастрита и псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови; редкие - гепатиты, желтуха, индуцирование приступов порфирии; неизвестная частота - гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - у некоторых пациентов может возникать кожный синдром (гиперемия кожных покровов, зуд с кожной сыпью или без нее, крапивница) в течение 2-3 ч после приема, как при ежедневном, так и нерегулярном приеме препарата; редкие - тяжелые кожные реакции, такие как генерализованные реакции гиперчувствительности, включая такие как эксфолиативный дерматит (включая синдром Лайелла), мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), пемфигоидные реакции, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - повышение азота мочевины в крови и мочевой кислоты и сыворотке крови, острая почечная недостаточность (гемоглобинурия, гематурия) из-за интерстициального нефрита, гломерулонефрита и тубулярного некроза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиперурикемия, обострение подагры.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - красноватое окрашивание жидкостей и секретов человеческого тела (таких как моча, мокрота, слезная жидкость, фекалии, слюна, пот); редкие – коллапс, снижение АД и шок, отеки.

Побочные эффекты рифампицина, возникающие, как правило, при нерегулярном приеме или при возвращении к лечению после временного перерыва.

У пациентов, которые принимают рифампицин не ежедневно, а также у тех, кто возвращается к лечению данным лекарственным препаратом после временного перерыва, может возникнуть гриппоподобный синдром, скорее всего иммунопатологической природы. Он характеризуется лихорадкой, ознобом и, возможно, головной болью, головокружением и мышечными болями. В редких случаях этот гриппоподобный синдром может сопровождаться тромбоцитопенией, пурпурой, одышкой, приступами, похожими на астматические (затруднение дыхания и свистящие хрипы), острой гемолитической анемией, понижением артериального давления, шоком, анафилаксией и острой почечной недостаточностью (обычно вследствие острого тубулярного некроза или острого интерстициального нефрита).

Эти серьезные осложнения могут, однако возникнуть неожиданно, без предшествующего гриппоподобного синдрома, главным образом, когда лечение возобновляется после временного перерыва или когда рифампицин дается только раз в неделю в высокой дозе (≥25 мг/кг).

Побочные действия изониазида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - анемия (гемолитическая, сидеробластная), эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редкие – агранулоцитоз; неизвестная частота - апластическая анемия, нейтропения, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - изониазид может влиять на печеночный метаболизмом ряда гормонов, приводя к менструальным нарушениям, гинекомастии, синдрому Кушинга, преждевременному половому созреванию, трудностям в контроле сахарного диабета, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Нарушения психики: нечастые - токсические психозы; редкие - эйфория, гиперактивность, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - токсические периферическая нейропатия, полиневриты, проявляющиеся как мышечная слабость, исчезновение сухожильных рефлексов, которым обычно предшествуют парестезии в кистях рук и стопах; нечастые - судороги, нарушения памяти, воспаление и атрофия зрительного нерва, токсическая энцефалопатия; редкие - головокружения, чувство дурноты, головная боль, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией; неизвестная частота - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота - ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; редкие - сухость во рту, изжога; неизвестная частота - панкреатит, гастралгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - нарушения функции печени (обычно умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови); редкие - гепатиты, тяжелые, иногда летальные; неизвестная частота - гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - реакции типа красной волчанки, акне, васкулиты; неизвестная частота - сыпь, эксфолиативный дерматит, пемфигус, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редкие - ревматический синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - расстройства мочеиспускания; неизвестная частота - задержка мочи.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - аллергические и другие реакции, такие как экзантема и лихорадка; неизвестная частота - аллергическая кожная сыпь (коревидная макулопапулезная, пурпура), зуд, артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиповитаминоз В₆, пеллагра.

Побочные действия пиразинамида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - сидеробластная анемия, спленомегалия, тромбоцитопения с пурпурой или без нее, гиперкоагуляция; неизвестная частота - вакуолизация эритроцитов.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; неизвестная частота - обострение пептической язвы, диарея, «металлический» привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени является наиболее частым побочным эффектом; частые - умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови во время ранней фазы лечения, порфирия; редкие - гепатомегалия, дозозависимая гепатотоксичность, тяжелая и фатальная в некоторых случаях, желтуха; неизвестная частота - болезненность печени, желтая дистрофия печени.

Нарушения со стороны ЦНС: неизвестная частота - головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия, в отдельных случаях галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - акне, фотосенсибилизация, зуд, крапивница, кожная сыпь; очень редкие - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - боли в суставах, боли в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - интерстициальный нефрит, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - лихорадка (гипертермия); неизвестная частота - недомогание.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания: частые - гиперурикемия (часто бессимптомная); неизвестная частота - обострение подагры, повышение концентрации железа в сыворотке крови.

Побочные действия этамбутола

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения психики: нечастые - галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечастые - головокружение, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, недомогание; редкие - периферические невриты (онемение, чувство покалывания, жгучая боль или слабость в кистях рук и ступнях); неизвестная частота - слабость, депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения: редкие - дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, центральная или периферическая скотома, затуманенное зрение, глазная боль, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения), кровоизлияния в сетчатку (менее часто).

Нарушения со стороны ЖКТ: нечастые - боль в животе, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота; неизвестная частота - "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота - желтуха, транзиторная печеночная дисфункция, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - зуд, крапивница, сыпь, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - гиперурикемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - гиперчувствительность (кожная сыпь, лихорадка, боли в суставах), анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - обострение подагры.

Побочные эффекты, связанные с наличием определенных вспомогательных веществ в составе препарата Рифафор

В связи с присутствием в составе препарата красителя азорубина, Рифафор может вызывать аллергические реакции.

Если у Вас возникают серьезные или неожидаемые (не перечисленные выше) побочные эффекты, Вам следует сообщить о них компании-владельцу маркетингового разрешения и/или органам здравоохранения, в соответствии с местными правилами.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом снижения артериального давления (АД). Алискирен является ингибитором активности ренина, а валсартан относится к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Алискирен и валсартан оказывают влияние на различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТИ является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. АTII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина, иАПФ и АРА II), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и АРА II происходит также повышение активности ренина плазмы крови, которое напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ). При применении алискирена в моиотералии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, включая валсартан, происходит нейтрализация эффекта подавления отрицательной обратной связи, в результате, несмотря на повышение концентрации ренина, снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также концентрации ATI и АTII.

Алискирен + Валсартан

При применении комбинированного препарата в фиксированных дозах максимальное снижение АД обычно достигается в течение 2-х недель терапии. В долгосрочных клинических исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата , сохранялся более 1 года. .

На фоне комбинированной терапии алискирен/валсартан отмечается значительно более выраженное снижение АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

При применении препарата РасилезДио в дозах 150/160 и 300/320 мг/сут среднее снижение АД составляет 15,3-17,2/10,5-12,2 мм рт. ст. (по сравнению с 4,6/4,1 мм рт. ст. при приеме плацебо, 10,9-12,8/8,7-9.7 мм рт. ст. на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут и 10.7-13.0/7.5-9.0 мм рт. ст. на фоне монотерапии алискиреном в дозах 150 и 300 мг/сут).

Концентрация ренина в плазме крови была повышенной во всех группах (при приеме плацебо концентрация ренина была минимальной). Однако у пациентов, получавших алискирен/валсартан или только алискирен, отмечалось снижение активности ренина плазмы крови, тогда как в группе валсартана отмечалось повышение данного показателя.

В группах больных, получавших алискирен, валсартан или алискирен/валсартан наблюдалось снижение альдостерона по сравнению с группой плацебо. Наибольшее снижение альдостерона в плазме крови было выявлено в группе алискирен/валсартан, что является дополнительным преимуществом комбинированной терапии (при приеме плацебо отмечалось небольшое повышение концентрации альдостерона). Многоцентровые исследования включали значительную популяцию пациентов с сахарным диабетом, ожирением и пациентов пожилого возраста.

Антигипертензивный эффект препарата РасилезДио был сходным при наличии/отсутствии сахарного диабета, ожирения, а также у пациентов моложе и старше 65 лет.

Алискирен

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального снижения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (до 1 года).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и резкого повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата не наблюдается развития артериальной гипотензии на прием препарата впервые (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, АРА II и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Установлено, что алискирен не оказывает отрицательного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля сопоставима с плацебо.

Выраженность антигипертснзивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Валсартан

При лечении валсартаном больных с АГ отмечается снижение АД, которое не сопровождается изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало шггигапертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, которое сохраняется более суток. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется в ходе дальнейшей терапии. В случае комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Установлено, что валсартан. не оказывает существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано , с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р < 0,05) ниже у больных, получавших препарат, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Рифафор представляет собой комбинацию четырех перечисленных ниже препаратов первого ряда для лечения туберкулеза.

Рифампицин - антибиотик из группы рифамицина. Он является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия.

Изониазид - синтетическое противотуберкулезное средство, обладающее бактериостатическим действием против бацилл в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, которое может быть бактерицидным или бактериостатическим в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма.

Этамбутол - синтетическое бактериостатическое противотуберкулезное средство.

Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин обладает бактерицидным действием на Mycobacterium tuberculosis, наблюдающимся как in vitro, так и in vivo. У него также имеется различная по выраженности активность в отношении других атипичных видов микобактерий.

In vivo рифампицин обладает антибактериальным действием в отношении как внеклеточных, так и внутриклеточных микроорганизмов.

Рифампицин ингибирует зависимую от декосирибонуклеиновой кислоты полимеразу рибонуклеиновой кислоты (ДНК-зависимую РНК-полимеразу) чувствительных штаммов, не затрагивая ферментные системы хозяина.

Перекрестная резистентность микроорганизмов к рифампицину наблюдалась только при имеющейся у них резистентности к другим рифамицинам.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидный эффект преимущественно на быстро растущие популяции Mycobacterium tuberculosis. Его механизм действия, по-видимому, главным образом, основывается на ингибировании синтеза миколиевой кислоты, которая является важным элементом клеточной оболочки микобактерий.

Пиразинамид

Точный механизм действия не установлен. In vitro и in vivo исследования показали, что пиразинамид активен только при слабокислой реакции среды (рН 5.5).

Этамбутол

Механизм действия этамбутола полностью не известен. Он проникает в микобактерию и подавляет ее размножение через нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он эффективен только против активно делящихся микобактерий.

Микробиологическая чувствительность

Рифампицин в концентрации от 0.005 до 0.2 мкг/мл подавляет рост М. tuberculosis in vitro. In vitro рифампицин увеличивает активность стрептомицина и изониазида (но не этамбутола) в отношении М. tuberculosis.

Изониазид обладает бактериостатическим действием против бактерий в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий. Его минимальная туберкулостатическая концентрация составляет от 0.025 до 0.05 мкг/мл.

Пиразинамид имеет минимальную подавляющую концентрацию (МПК) по отношению к М. tuberculosis12.5-20 мкг/мл.

Этамбутол имел определяемую в различных типах жидких и твердых сред МПК для М. tuberculosis, составляющую от 0.5 до 2 мкг/мл. Противомикробный эффект этамбутола является отсроченным, по крайней мере, на 24 ч, и степень подавления микробного роста больше определяется временем экспозиции, чем увеличением концентраций этамбутола в питательной среде.

По завершении начальной интенсивной фазы лечения туберкулезного процесса, лечение может быть продолжено ежедневным приемом только двойной комбинации рифампицин+изониазид.

Эта схема лечения туберкулеза (начальная интенсивная фаза лечения с последующей фазой продолжения лечения) подходит для лечения впервые выявленного туберкулеза, рецидива туберкулезного процесса, возобновления лечения после перерыва или при неэффективности лечения.

Алискирен+валсартан

После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (C_max) крови достигается в течение 1 часа для алискирена и 3 часов - для валсартана . Период полувыведения (T_1/2) алискирена и валсартана составляет 34 и 12 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена+валсартана эквивалентны таковым для алискирена и валсартана при приеме в виде отдельных таблеток.

При приеме внутрь препарата РасилезДио одновременно с пищей с высоким содержанием жира отмечалось снижение C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена на 76% и 88%, соответственно по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (ТC_max) алискирена в плазме крови было сходным при приеме препарата одновременно с пищей и при приеме натощак. Показатели AUC, C_max и ТC_max валсартана не зависят от приема пищи.

В клинических исследованиях эффективность препарата РасилезДио была установлена вне зависимости от приема препарата вместе пищей или без нее.

Алискирен

Абсорбция

После приема внутрь ТC_max составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику, поэтому алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Увеличение C_max и AUC имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки и приблизительно в 2 раза превышает концентрацию после приема первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник 78% . Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Валсартан

Абсорбция

После приема внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. T_1/2 составляет около 9 ч. В диапазоне изученных доз фармакокинетика носит линейный характер. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин одинакова.

При применении одновременно с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л).

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Количество валсартана, выводящегося через кишечник, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). Почками выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

C_max и T_1/2 валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. У данной категории больных AUC и C_max валсартана увеличивались линейно и почти пропорционально повышению дозы препарата от 40 до 160 мг 2 раза в сутки. Кумуляция препарата у таких пациентов составляет около 1,7. При приеме внутрь плазменный клиренс валсартана у пациентов с ХСН составлял 4,5 л/час. Возраст больных с ХСН не оказывает влияния на клиренс.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста и расовой принадлежности

Специальных фармакокинетических исследований алискирена+валсартана у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет), детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводилось.

У больных в возрасте > 65 лет экспозиция алискирена и валсартана (согласно показателю AUC) была повышенной. При применении препарата РасилезДио у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется. Различия фармакокинетических показателей алискирена у пациентов европеоидной, монголоидной, негроидной рас были минимальными.

Больные с нарушениями функции почек

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции начальной дозы препарата не требуется (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин). Фармакокинетика препарата РасилезДио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У h больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана.

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Достаточных данных по безопасности применения препарата РасилезДио у беременных нет.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. По ретроспективным, данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности получали валсартан.

Алискирен и валсартан, как и другие препараты, оказывающие непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих забеременеть. При назначении лекарственных средств, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом РасилезДио , препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли алискирен или валсартан в грудное молоко. Вопрос о приеме препарата РасилезДио пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка.

Степень безопасности применения препарата Рифафор при беременности до конца не установлена. Рифампицин, изониазид, этамбутол проходят через плацентарный барьер. Плазменные концентрации этамбутола в плазме плода могут составлять до 30% от его плазменных концентраций у матери.

По ограниченным клиническим данным использования рифампицина, изониазида и этамбутола во время беременности не было обнаружено увеличения частоты возникновения пороков развития плода. Не известно, способен ли пиразинамид вызвать повреждение плода при применении его при беременности.

Лечение препаратом Рифафор во время беременности может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется дополнительное введение пиридоксина (витамина В₆) во время беременности. Изониазид может оказывать нейротоксическое воздействие на ребенка. Поскольку рифампицин может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного, то в случае его приема в третьем триместре беременности, матери необходимо принимать внутрь фитоменадион (витамин К) в течение последнего месяца беременности.

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол экскретируются в грудное молоко. Не было обнаружено каких-либо нежелательных воздействий на грудных детей, однако, принимая во внимание потенциальную возможность нейротоксического эффекта из-за присутствия в составе препарата изониазида и этамбутола, необходимо принимать решение о применении препарата Рифафор у продолжающей кормление грудью матери, только в том случае, если потенциальная польза для пациентки перевешивает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано детям до 18 лет.

Противопоказан в детском возрасте до 13 лет или с массой тела менее 30 кг.

Дефицит в организме натрия и/или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).

В начале лечения препаратом РасилезДио у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне терапии высокими дозами диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В клинических исследованиях при применении препарата РасилезДио у пациентов с неосложненной АГ, симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась редко (<0.5%).

Гиперкалиемия

На фоне терапии алискиреном и валсартаном возможно повышение содержания калия, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать содержание калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль содержания калия крови.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о применении препарата РасилезДио у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, а также при стенозе артерии единственной почки.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

Валсартан

Вследствие ингибирования РААС у пациентов, функция почек которых имеет выраженную РААС-зависимость, возможны нарушения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Пациентам, принимающим РасилезДио , следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Влияние на лабораторные и инструментальные исследования

Микробиологические методы, используемые для определения плазменных концентраций фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В₁₂)

Эти тесты не могут использоваться во время терапии препаратом Рифафор (из-за содержания в его составе рифампицина).

Тест с бромосульфофталеином (БСФ)

Поскольку рифампицин преходяще конкурирует с билирубином и бромосульфофталеином, то для исключения ложно положительных реакций, БСФ тест следует проводить утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Исследования с контрастным веществом для визуализации желчного пузыря

Рифампицин из-за конкуренции за билиарную экскрецию может нарушить билиарную экскрецию контрастного вещества, используемого для визуализации желчного пузыря. Таким образом, подобные исследования должны проводиться утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Определение глюкозы в моче с сульфатом меди

Из-за присутствия в составе препарата Рифафор изониазида могут возникнуть ложно положительные реакции на определение глюкозы в моче с сульфатом меди.

Определение кетоновых тел в моче

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Взаимодействие с пищей

Относится к изониазиду

Из-за того, что изониазид обладает некоторой ингибирующей моноаминооксидазу (МАО) активностью, при его приеме может возникнуть взаимодействие с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, красное вино и др.). Кроме этого, возможно ингибирование диаминоксидазы, что может вызвать очень выраженную реакцию (например, головную боль, потливость, сердцебиение, «приливы», чрезмерное снижение артериального давления) на пищу, содержащую гистамин (например, сардины, тунец, другая тропическая рыба). Пища, содержащая тирамин и гистамин у пациентов, получающих Рифафор , должна быть исключена.

При лечении препаратом Рифафор необходимо учитывать официальные рекомендации по применению противотуберкулезных препаратов.

По данным программы ЕвроТБ (Евротуберкулез), 2007 год, Всемирного обзора ВОЗ/Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких за 1999-2002 год и Центра по лечению и предупреждению заболеваний США при впервые выявленном заболевании (никогда не леченые пациенты) в разных регионах мира наблюдались значения резистентности, указанные ниже.

Пациенты должны быть предупреждены об опасности прерывания лечения, употребления алкоголя, а также проинформированы о рекомендуемых методах контрацепции.

Лабораторное и клиническое наблюдение за пациентами до и во время лечения

У взрослых пациентов, проходящих лечение препаратом Рифафор по поводу туберкулеза, до начала лечения и затем регулярно во время лечения следует определять сывороточную активность «печеночных» трансаминаз (аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT)), концентрации билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, делать полный общий анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов).

У детей проведение этих исследований до лечения не обязательно, за исключением случаев, когда известно о наличии у ребенка отягощающих состояний (поражений печени, почек) или при подозрении на них.

Во время лечения пациента должен проводиться врачебный осмотр не менее одного раза в месяц. Его необходимо специально расспрашивать о симптомах, относящихся к побочным эффектам. Все пациенты с какими-либо нарушениями должны быть под наблюдением, включающим при необходимости лабораторные исследования.

Рекомендуется регулярное наблюдение у окулиста до и во время лечения.

Нарушения функции печени (связанные с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом)

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол метаболизируются в печени. Рифампицин, изониазид и пиразинамид ассоциируются с развитием гепатита. Самым гепатотоксичным является пиразинамид. Рифампицин менее других активных ингредиентов этой комбинации вызывает гепатоцеллюлярные расстройства, однако он ассоциируется с развитием холестатической желтухи.

При приеме препарата Рифафор часто происходит повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше верхней границы нормы. Печеночная дисфункция, которая может возникнуть в первые несколько недель лечения, обычно уменьшается и показатели функции печени возвращаются к норме спонтанно, без прерывания лечения (обычно к третьему месяцу лечения). Изолированное умеренное повышение билирубина и/или активности трансаминаз сыворотки крови не является причиной для прерывания лечения. Для принятия решения о продолжении или прерывании лечения следует провести повторные исследования показателей функции печени и определить тенденцию в изменении этих показателей и их соответствия клиническому состоянию пациента. Прекращение лечения препаратом Рифафор рекомендовано в случае появления клинически значимой желтухи, отсутствия возвращения показателей функции печени к норме или более чем трехкратного превышения верхней границы нормы по активности трансаминаз сыворотки крови: Рифафор следует заменить приемом каждого из его активных ингредиентов в отдельности (не в фиксированной комбинации) для того, чтобы было легче подобрать необходимые режимы дозирования каждого из активных ингредиентов.

У пациентов с нарушениями функции печени должен проводиться тщательный мониторинг ее функции, в частности регулярное определение сывороточной активности АЛТ и ACT до начала лечения и каждую неделю или каждые две недели во время лечения. Если возникают признаки гепатоцеллюлярных расстройств, то Рифафор должен быть отменен.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени терапевтическая польза от лечения препаратом Рифафор должна сопоставляться с возможным риском. Если признана необходимость проведения противотуберкулезного лечения у таких пациентов, то применение фиксированной комбинации препаратов Рифафор не рекомендуется, так как для облегчения подбора доз каждого из ее активных ингредиентов более целесообразно их применение по отдельности.

Пациенты, без доказанных хронических заболеваний печени, могут получать обычные схемы коротких курсов химиотерапии.

Тяжелые и иногда фатальные гепатиты, связанные с изониазидом, могут развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатитов связан с возрастом. Ассоциированная с изониазидом гепатотоксичность (считающаяся связанной с его метаболитом диацетилгидразином) редко возникает у пациентов до 20-тилетнего возраста, но становится более частой с увеличением возраста, с наивысшей частотой у пациентов после 35 лет и поражая до 3% пациентов в возрасте после 50-ти лет. Определение активности трансаминаз у пациентов старше 35 лет должно проводиться до начала и не менее одного раза в месяц во время лечения.

Другими факторами, повышающими риск развития гепатитов, являются ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, применение внутривенных наркотиков и генетически обусловленное снижение ацетилирующей функцией печени.

Пациенты должны наблюдаться на предмет возникновения продромальных симптомов гепатита, таких как утомляемость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота и рвота. Если возникают эти симптомы или обнаруживаются признаки поражения печени, лечение следует немедленно прекратить. Продолжение приема препарата Рифафор такими пациентами может привести к более тяжелым формам поражения печени.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Рифафор необходимо исключить прием алкоголя. Требуется регулярное неврологическое обследование и специальное лечение пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

«Быстрые» и «медленные» ацетиляторы (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

В случаях известных фенотипов ацетилирования, пациенты с очень быстрой или очень медленной ацетилирующей способностью должны получать эти четыре компонента по отдельности для облегчения подбора дозы изониазида.

Реакции гиперчувствительности

В случае возникновения тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка и подобные астматическим приступы, шок или почечная недостаточность, Рифафор должен быть немедленно отменен. Пациенты, у которых развивались такие реакции, никогда не должны принимать Рифафор в дальнейшем.

Рифафор следует отменить и при появлении других реакций гиперчувствительности, таких как лихорадка или кожные реакции.

Прерванная терапия или восстановление лечения после временного перерыва (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Пациенты должны быть предупреждены и контролироваться на предмет перерыва в приеме препарата, из-за возможности развития иммунологических реакций, имеющих место при прерывистой терапии (менее чем 2-3 раза в неделю).

Сочетание с другими препаратами (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов, он может ускорить метаболизм эндогенных субстратов этих ферментов, включая гормоны надпочечников и витамин D.

Имеются отдельные сообщения о связи обострения порфирии с приемом рифампицина.

Рифампицин может ускорять метаболизм принимаемых одновременно с ним лекарственных препаратов, приводя к снижению их плазменных концентраций ниже терапевтических и уменьшению эффективности. Лекарства, элиминирующиеся с помощью печеночного метаболизма, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только если возможно контролировать их плазменные концентрации или клинические и побочные эффекты, а их доза должна тщательно.

Применение следующих лекарственных препаратов совместно с препаратом Рифафор не рекомендуется:

• из-за взаимодействия с рифампицином: невирапин, ритонавир (при применении низких доз), пероральные контрацептивы, галотан, празиквантел, симвастатин, телитромицин и ингибиторы тирозинкиназы;
• из-за взаимодействия с изониазидом: карбамазепин и дисульфирам.

Метод контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для предотвращения беременности во время лечения препаратом Рифафор и в течение одного дополнительного менструального цикла после прекращения лечения необходимо применять негормональные способы контрацепции.

Красноватое окрашивание жидкостей (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может вызывать красноватое окрашивание жидкостей и секретов организма (мочи, пота, мокроты, фекалий, слюны и слез), и пациент должен быть заранее предупрежден об этом. Возможно окрашивание мягких контрастных линз.

Зрительные нарушения (в связи с наличием в составе препарата этамбутола)

У пациентов со зрительными нарушениями Рифафор должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется обследование у окулиста (определение остроты зрения, цветового зрения и полей зрения) перед началом лечения и регулярно во время лечения, особенно при применении высоких доз препарата.

Было выявлено, что степень зрительных нарушений зависит от дозы и длительности терапии.

Необходимо задавать вопросы пациентам по поводу их зрения при каждом визите. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Рекомендуется прекращение приема препарата Рифафор , если зрительные расстройства становятся клинически значимыми. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Дополнительное введение пиридоксина (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

Поскольку изониазид в высоких дозах может приводить к развитию дефицита пиридоксина (витамина В₆), для предотвращения периферической невропатии, так же как и большинства других дисфункций нервной системы, может быть полезным дополнительное введение пиридоксина. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми и встречаются наиболее часто у пациентов пониженного питания, пожилого возраста, пациентов, являющихся «медленными» ацетиляторами, у пациентов с сахарным диабетом и лиц, страдающих алкоголизмом, а также во время беременности. Пиридоксин должен применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Пациенты с подагрой или пациенты с подагрой в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида и этамбутола):

Пиразинамид и этамбутол должны применяться с осторожностью у пациентов в подагрой в анамнезе. Сообщалось, что пиразинамид снижает экскрецию уратов. Должен проводиться регулярный мониторинг плазменных концентраций мочевой кислоты. Если во время лечения возникает гиперурикемия в сочетании с острым подагрическим артритом, Рифафор должен быть отменен.

Пациенты с сахарным диабетом (в связи с наличием в составе препарата изониазида и пиразинамида)

При приеме изониазида значительно затрудняется лечение сахарного диабета.

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Пациенты с эпилепсией (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола)

Учитывая возможные нейротоксические эффекты изониазида и этамбутола, пациенты, у которых наблюдаются судороги, должны быть под специальным наблюдением во время лечения препаратом Рифафор .

Высокие дозы изониазида могут увеличивать частоту припадков у больных эпилепсией.

Пациенты с нарушенной функцией почек (в связи с наличием в составе препарата рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола)

При тяжелой почечной недостаточности выведение изониазида, пиразинамида и этамбутола может замедляться, что может приводить к повышению их плазменных концентрации и способствовать усилению их побочных эффектов. Поэтому Рифафор противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рифафор также не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В случае развития острой почечной недостаточности прием препарата Рифафор должен быть немедленно прекращен без его возобновления в дальнейшем.

Пациенты пожилого возраста

Повышенный риск развития токсических явлений. Требуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления токсических эффектов.

Пациенты с кровохарканьем (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида)

У пациентов с кровохарканьем нужно учитывать возможность неблагоприятного воздействия пиразинамида на время свертываемости или проницаемость сосудистой стенки.

Пациенты с психозами в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Пациенты с непереносимостью лактозы (связано с вспомогательными веществами в составе препарата Рифафор )

Пациенты с наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Необходимость избегания приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба)

Пациенты, получающие таблетки Рифафор , должны избегать приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Влияние препарата Рифафор на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности является незначительным или умеренным. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. В случае появления таких побочных эффектов как спутанность сознания, нарушение ориентации в пространстве, галлюцинации, головокружение, недомогание и зрительные нарушения (нечеткость зрения, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) возможно нарушение способности пациента управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

РасилезДио

При применении алискирена вместе с валсартаном у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между препаратами.

Изучение лекарственного взаимодействия РасилезДио с другими препаратами не проводились. Возможные лекарственные взаимодействия алискирена и валсартана в отдельности представлены ниже.

Алискирен

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом. При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение , его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина при одновременном назначении изменения дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450.

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или.ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный транспортер молекул), играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетических параметров алискирена при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 30 мг/сут)на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме активного ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В эксперименталыгьгх исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его

выведения с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и C_max, алискирена в 2 раза. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высоко активным Р-ингибитором циклоспорином (200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи этим не рекомендуется применять алискирен вместе с циклоспорином. У здоровых добровольцев при назначении алискирена (в дозе 150 мг)вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и C_max алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Для предотвращение возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других препаратами, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, эплереноном или любыми другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови.

Валсартан

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами - индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, In vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например, диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

С антацидами, энтеросорбирующими средствами, включая активированный уголь

Эти препараты могут снижать биодоступность рифампицина, изониазида и этамбутола. Поэтому Рифафор следует принимать хотя бы за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов, энтеросорбирующих средств, включая активированный уголь.

С глюкокортикостероидами

Кортикостероиды могут снижать плазменные концентрации изониазида, за счет ускорения его метаболизма и/или почечного клиренса.

С пара-аминосалициловой кислотой

Пара-аминосалициловая кислота может повышать плазменные концентрации и T_1/2 изониазида в связи с конкуренцией за ацетилирующие ферменты. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. пара-аминосалициловая кислота нарушает его абсорбцию.

С этанолом, парацетамолом и другими гепатотоксичными лекарственными средствами

Одновременный прием с препаратом Рифафор может способствовать проявлению гепатотоксичности рифампицина, изониазида и пиразинамида. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно получающими Рифафор и гепатотоксичные лекарственные препараты, для выявления поражения печени.

С вакцинами

Пероральная живая комбинированная тифозная вакцина может быть инактивирована препаратом Рифафор .

С лекарственными препаратами для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон)

Возможно уменьшение эффективности противоподагрических лекарственных препаратов в связи с тем, что входящий в состав препарата Рифафор пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты.

С нейротоксическими лекарственными средствами

При одновременном приеме с этамбутолом возможно усиление нейротоксических эффектов последнего (развитие неврита зрительного нерва, периферических невритов). Этамбутол - усиливает нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина.

С препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома Р450 и УДФ (уридиндифосфат)-глюкуронилтрансферазы

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450). Так рифампицин является наиболее мощным индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, а именно подсемейств CYP3Aи CYP2C, на долю которых приходится более 80% изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, рифампицин может ускорить метаболизм многих одновременно принимаемых препаратов, которые полностью или частично метаболизируются с помощью этих двух подсемейств изоферментов цитохрома Р450. Более того, рифампицин также стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу, другой фермент, участвующий в метаболизме ряда лекарственных средств. Это может привести к уменьшению плазменных концентраций этих совместно вводимых лекарственных препаратов ниже терапевтических значений, со снижением или даже потерей их эффективности. С другой стороны, изониазид тормозит метаболизм некоторых лекарственных средств, приводя к повышению их плазменных концентраций. Кроме этого, некоторые лекарственные препараты попадают под противоположные влияния со стороны рифампицина и изониазида, например фенитоин, варфарин и теофиллин с непредсказуемостью суммарного эффекта, который к тому же может изменяться с течением времени.

При одновременном применении таких лекарственных препаратов с препаратом Рифафор может потребоваться коррекция их режима дозирования. Лекарственные препараты, элиминирующиеся вследствие метаболических превращений, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только тогда, когда имеется возможность контролирования их концентраций в плазме крови и/или клинических и побочных эффектов, что может позволить адекватно корректировать их режим дозирования. Следует отметить, что после начала приема рифампицина эффекты индукции ферментных систем достигают максимума в течение 10 дней, а после отмены рифампицина происходит их постепенное уменьшение в течение 2-х или более недель. Это следует учитывать при отмене препарата Рифафор , в том случае, если доза других лекарственных средств была повышена во время его приема. Поэтому во время лечения препаратом Рифафор и в течение 2-3 недель после его отмены должно проводиться регулярное наблюдение за такими пациентами.

Препараты, взаимодействующие с рифампицином

Противопоказанные комбинации

С мизодаламом, ингибиторами протеаз (кроме ритонавира, когда он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день), вориконазолом.

Не рекомендованные комбинации

С невирапином, ритонавиром (может возникнуть значительное снижение их плазменных концентраций, когда они принимаются в низких дозах в качестве бустера); пероральными контрацептивами; галотаном; празиквантелом; симвастатином; телитромицином; ингибиторами тирозинкиназы.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Антиаритмические препараты группы IA (дизопирамид, хинидин); непрямые антикоагулянты (варфарин); гипогликемические препараты для приема внутрь группы сульфонилмочевины; азоловые противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол) кроме вориконазола, который противопоказан; барбитураты (гексобарбитон); бензодиазепины (диазепам) и родственные бензодиазепину препараты (зопиклон, золпидем); метаболизирующиеся в печени бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил); препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин); кортикостероиды (гидрокортизон); эстрогены и прогестагены (при заместительной гормонотерапии); фторхинолоны; тиреоидные гормоны (левотироксин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус, азатиоприн); тиазолидинедионы (росиглитазон); трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин); атоваквон; буспирон; карбамазепин; карведилол; хлорамфеникол; циметидин; кларитромицин; клофибрат; клозапин; дапсон; доксициклин; эфавиренз; эналаприл; эторококсиб; эксеместан; флувастатин; гестринон; галоперидол; имидаприл; иринотекан; лозартан; метадон; мексилетин; монтелукаст; морфин; ондансетрон; пара-аминосалициловая кислота; фенитоин; пропафенон; хинин; репаглинид; рилузол; рофекоксиб; сульфасалазин; тамоксифен; тербинафин; теофиллин (и по экстраполяции аминофиллин); тиагабин; токаинид; торемифен; трописетрон; залеплон; зидовудин.

Препараты, взаимодействующие с изониазидом

Не рекомендованные комбинации: с карбамазепином; дисульфирамом.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Бензодиазепины; кумариновые антикоагулянты; глюкокортикоиды; галогенированные ингаляционные анестетики(энфлуран); алфентанил; хлорзоксазон; циклосерин; этосуксимид; кетоконазол; миконазол; фенитоин (и по экстраполяции фосфенитоин); ставудин; теофиллин.

Изониазид - подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Данных о передозировке препарата РасилезДио нет.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятными и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Валсартан

При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к коллапсу и/или шоку. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.

Лечение, применимое к передозировке препарата Рифафор

В случаях передозировки препарата Рифафор , как можно быстрее должно проводиться промывание желудка. После эвакуации содержимого желудка, для абсорбции оставшегося препарата из ЖКТ полезно введение активированного угля с водой. Для лечения сильной тошноты и рвоты применяются противорвотные средства. Должно быть начато проведение интенсивных мероприятий по поддержанию основных функций организма, включая поддержание проходимости дыхательных путей и проводиться лечение отдельных симптомов в случае их возникновения.

Признаки и симптомы передозировки рифампицина

Токсичность

Как показала практика, симптомы и исходы передозировки являются вариабельными. Дозы рифампицина от 15 г до 60 г у взрослых приводили к летальным исходам, в то время как доза 9 г у взрослых вызывала тяжелую интоксикацию, а доза 12 г у подростков вызывала умеренную интоксикацию.

В некоторых сообщениях о приведших к смерти и не приведших к смерти передозировках имело место злоупотребление алкоголем или злоупотребление алкоголем в анамнезе.

Симптомы

Жалобы со стороны ЖКТ, включая боли в животе, тошноту, рвоту потливость, одышка, судороги, головная боль и нарастающая заторможенность могут возникнуть в короткий период после приема внутрь; потеря сознания может иметь место при тяжелом поражении печени. Может появиться транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и/или билирубина, почечная недостаточность, генерализованный зуд. Возможно красно-коричневое или красновато-оранжевое окрашивание кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалий, и интенсивность зависит от принятого количества рифампицина.

У больных детей также наблюдался отек лица или периорбитальной области. В некоторых летальных случаях наблюдались артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, желудочковые аритмии, приступы судорог и остановка сердца. Возможен отек легких.

Лечение

Показана эвакуация содержимого желудка, повторные дозы активированного угля.

Признаки и симптомы передозировки изониазида

Токсичность

Токсичность усиливается алкоголем. Летальная доза составляет 80-150 мг/кг массы тела.

• Прием 5 г изониазида привел к интоксикации со смертельным исходом у 15-летнего подростка.
• Прием 900 мг изониазида привел к умеренно выраженной интоксикации у 8-летнего ребенка.
• Прием 2-3 г изониазида привел к тяжелой интоксикации у 3-летнего ребенка.
• Прием 3 г (15 летний подросток) и 5-7.5 г (взрослые лица) изониазида приводил к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

При передозировке характерные признаки и симптомы появляются в течение 0.5-3 ч после его приема. Тошнота, рвота, головокружение, нечеткость речи, затуманенностьзрения и зрительные галлюцинации (включая яркие цвета и странные изображения) являются ранними признаками. Другими типичными симптомами являются приступы судорог и тяжелый метаболический ацидоз, кетонурия, гипергликемия, периорбитальная миоклония, звон в ушах, тремор, усиление рефлексов, парестезии, нарушение сознания. Возможно появление расстройств внешнего дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от ступора до глубокой комы, а также тяжелых, некупируемых судорожных припадков. Также сообщалось о возникновении апноэ, тахикардии, аритмии, снижения артериального давления, лихорадки, острого некроза скелетных мышц, ДВС синдрома, гиперкалиемии, поражения печени.

Дозы изониазида, превышающие 10 мг/кг могут неблагоприятно воздействовать на нервную систему (возможно возникновение периферической нейропатии) и, в связи с этим, нарушать способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Лечение

Эвакуация содержимого желудка (если у пациента нет судорожного приступа), прием или введение в желудок активированного угля. Требуется срочное определение содержания газов крови, концентраций электролитов, азота мочевины, глюкозы и т. п.

В случае судорожных припадков и метаболического ацидоза, в/в вводится пиридоксин (витамин В₆) в дозе 1 г на 1 г изониазида.

В случае судорожных припадков и неизвестной дозы изониазида, в/в вводится 5 г пиридоксина.

При отсутствии приступов судорог в профилактических целях в/в вводится 2-3 г пиридоксина.

Пиридоксин должен вводиться в разведенном виде в течение 30 мин (для снижения раздражающего действия на сосуды). При необходимости возможно повторное введение пиридоксина в вышеуказанных дозах.

Диазепам потенцирует противосудорожный эффект пиридоксина. В случае отсутствия пиридоксина для купирования судорог возможно введение высоких доз диазепама. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких. Больным следует проводить коррекцию метаболического ацидоза с помощью бикарбоната натрия, коррекцию электролитных нарушений. Необходимо обеспечить хороший диурез. В случае крайне тяжелой интоксикации могут понадобиться гемодиализ или гемоперфузия. Если эти способы очистки крови недоступны, то можно использовать перитонеальный диализ или один или с форсированным диурезом.

Признаки и симптомы передозировки пиразинамида

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке пиразинамида. При передозировке могут иметь место печеночная токсичность (острое поражение печени) и гиперурикемия.

Лечение

Лечение в основном симптоматическое. В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.

Признаки и симптомы передозировки этамбутола

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке этамбутола.

Симптомы

Потеря аппетита, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации.

Лечение

В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Может быть полезным проведение гемодиализа. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.