Расилездио и Тенрилтаб

• артериальная гипертензия.

РасилезДио показан в качестве начальной или базовой терапии для лечения больных артериальной гипертензией:

• которым показана комбинированная терапия;
• неконтролирующим АД на любой монотерапии;
• как замена неэффективной существующей терапии алискиреном и валсартаном в разных таблетках.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, тенофовиру или эмтрицитабину.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза препарата РасилезДио - по 1 таблетке один раз в сутки ежедневно (1 таблетка 150/160 мг., при отсутствии терапевтического эффекта через 2-4 недели титрование дозы до максимальной — 1 таблетка 300/320 мг).

Доза РасилезДио подбирается индивидуально в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение.

Пациентам, у которых АД неадекватно регулируется на фоне предыдущей гипотензивной терапии, РасилезДио следует назначать в дозе 150/160 мг/сут. В дальнейшем, при необходимости, доза препарата может быть повышена до 300/320 мг/сут.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (алискирен или валсартан), могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио .

Пациенты, получающие алискирен и валсартан в виде отдельных таблеток, также могут быть переведены на терапию препаратом РасилезДио в соответствующих дозах.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У пациентов с нарушениями функции почек (показатель клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) легкой и умеренной степени тяжести коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность РасилезДио у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Применяют у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг. Лечение должен проводить врачом, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Внутрь, 1 раз/сут вместе с пищей.

В случае если во время терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов данной комбинации, для этой цели следует использовать отдельные монопрепараты рилпивирина, тенофовира или эмтрицитабина.

• повышенная чувствительность к алискирену, валсартану или любому другому компоненту препарата;
  
• ангионевротичсский отек наследственный или идиопатический, a также, развивающийся на фоне применения АРА и прямого ингибитора ренина (в анамнезе);
• беременность, период кормления грудью;
• возраст пациентов до 18 лет (поскольку безопасность , эффективность у данной категории больных на настоящий момент не установлена);
• тяжелые нарушения функции печени на фоне обструкции желчевыводящих путей (билиарный цирроз, холестаз);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), в том числе больным, находящимся на гемодиализе, при нефротическом синдроме и реноваскулярной гипертензии.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при:

• одностороннем или двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (данные отсутствуют);
• состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• гиперкалиемии;
• тяжелых нарушениях функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• умеренных нарушениях (КК 30-60 мл/мин) функции почек (опыт, применения препарата у больных с умеренными нарушениями функции почек ограничен);
• после трансплантации почки;
• тяжелой сердечной недостаточности (в том числе, после недавно перенесенного инфаркта миокарда).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; детский возраст до 12 лет; нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью); период грудного вскармливания; комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин); ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протоновой помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2) или вскоре после их отмены.

С осторожностью: нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин); одновременное применение данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин) со следующими препаратами: препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов; антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторы изоферментов Р450; субстраты Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).

РасилезДио

Безопасность применения РасилезДио оценивалась более чем у 1200 пациентов, в том числе в течение 12 и более месяцев, у 316 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении РасилезДио в дозе до 300 /320 мг/сут общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. НЯ в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Частота отмены терапии у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 1.4% по сравнению с 2.7% в группе плацебо.

По результатам контролируемых клинических исследований предположительно наличие взаимосвязи между применением РасилезДио и развитием только одного нежелательного явления - гиперкалиемии (частота данного НЯ составляла ≥1/100, <1/10, градация часто). Частота развития гиперкалиемии (> 5.5 мэкв/л) у пациентов, получавших РасилезДио , составляла 3.4% по сравнению с 1.0% для алискирена, 1.2% на фоне монотерапии валсартаном и 2.1% при приеме плацебо. В большинстве случаев содержание калия в плазме крови не превышала 6 мэкв/л, носила преходящий характер и не требовала прекращения терапии препаратом. В долгосрочных открытых исследованиях длительностью 1 год частота развития гиперкалиемии была низкой (1.0%).

Алискирен

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных явлений была сходной с таковой при применении плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили преходящий характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея. Другие НЯ включали кожную сыпь и ангионевротический отек. В ходе клинических исследований в группе алискирена частота развития ангионевротического отека была сходна с таковыми в группе плацебо или гидрохлоротиазида. При развитии признаков аллергических реакции (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения алискирена (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

Изменения лабораторных показателей

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем приблизительно на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРAII.

При применении алискирена у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение содержания калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо). У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сахарным диабетом следует проводить регулярный контроль электролитного состава крови и функции почек.

Валсартан

В плацебо контролируемых исследованиях у больных с АГ частота развития НЯ в группе валсартана была сходной с таковой при приеме плацебо.

Не было показано зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения. Частота нежелательных явлений не была также связана с полом, возрастом или расовой принадлежностью.

Ниже приведены все нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% и более в группе больных, получавших валсартан, независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом, а также постмаркетинговые данные, полученные у пациентов с АГ. Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: "очень часто" (≥1/10), "часто" ≥1/100, <1/10) "нечасто" ≥1/1000, <1/100), "редко" (≥1/10 000, <1/1000), "очень редко" (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - вирусные инфекции; нечасто -инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко - ринит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто -бессонница, снижение либидо; редко - головокружение; очень редко - головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боли в животе; очень редко - тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек; кожная сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки.

В инструкции для валсартана также представлены нежелательные явления и изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата по другим показаниям (ХСН и состояние после перенесенного с острого инфаркта миокарда).

Лабораторные и инструментальные данные

В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0.8% и у 0.4% больных, получавших валсартан, было отмечено существенное снижение (> 20%) гематокрита и гемоглобина, соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, снижение как гематокрита, так и гемоглобина, отмечено в 0.1% случаев.

Нейтропения была выявлена у 1.9% больных, получавших валсартан, и у 1.6% больных, получавших ингибитор АПФ.

Существенное повышение концентрации креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови было отмечено, соответственно, у 0.8%, 4.4% и 6% больных, принимавших валсартан, и у 1.6%, 6.4% и 12.9% больных, принимавших ингибитор АПФ. Во время лечения валсартаном у больных с эссенциальной гипертензией не требуется регулярного контроля лабораторных показателей.

Имеются сообщения о случаях повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получавших валсартан.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак), гипофосфатемия; часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов; нечасто - гипокалиемия; редко - лактат-ацидоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, повышение активности панкреатической амилазы; часто - повышение активности амилазы, повышение активности липазы сыворотки, боль в животе, диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто - повышение концентрации билирубина; редко - жировая инфильтрация печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - везикуло-буллезная сыпь, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации); нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности креатинкиназы; нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляющаяся в виде боли в костях и иногда способствующая развитию переломов), миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная
недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - боль, чувство усталости.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом снижения артериального давления (АД). Алискирен является ингибитором активности ренина, а валсартан относится к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Алискирен и валсартан оказывают влияние на различные звенья ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который при помощи ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТИ является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. АTII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина, иАПФ и АРА II), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и АРА II происходит также повышение активности ренина плазмы крови, которое напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ). При применении алискирена в моиотералии и в комбинации с другими гипотензивными средствами, включая валсартан, происходит нейтрализация эффекта подавления отрицательной обратной связи, в результате, несмотря на повышение концентрации ренина, снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также концентрации ATI и АTII.

Алискирен + Валсартан

При применении комбинированного препарата в фиксированных дозах максимальное снижение АД обычно достигается в течение 2-х недель терапии. В долгосрочных клинических исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата , сохранялся более 1 года. .

На фоне комбинированной терапии алискирен/валсартан отмечается значительно более выраженное снижение АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

При применении препарата РасилезДио в дозах 150/160 и 300/320 мг/сут среднее снижение АД составляет 15,3-17,2/10,5-12,2 мм рт. ст. (по сравнению с 4,6/4,1 мм рт. ст. при приеме плацебо, 10,9-12,8/8,7-9.7 мм рт. ст. на фоне монотерапии валсартаном в дозах 160 и 320 мг/сут и 10.7-13.0/7.5-9.0 мм рт. ст. на фоне монотерапии алискиреном в дозах 150 и 300 мг/сут).

Концентрация ренина в плазме крови была повышенной во всех группах (при приеме плацебо концентрация ренина была минимальной). Однако у пациентов, получавших алискирен/валсартан или только алискирен, отмечалось снижение активности ренина плазмы крови, тогда как в группе валсартана отмечалось повышение данного показателя.

В группах больных, получавших алискирен, валсартан или алискирен/валсартан наблюдалось снижение альдостерона по сравнению с группой плацебо. Наибольшее снижение альдостерона в плазме крови было выявлено в группе алискирен/валсартан, что является дополнительным преимуществом комбинированной терапии (при приеме плацебо отмечалось небольшое повышение концентрации альдостерона). Многоцентровые исследования включали значительную популяцию пациентов с сахарным диабетом, ожирением и пациентов пожилого возраста.

Антигипертензивный эффект препарата РасилезДио был сходным при наличии/отсутствии сахарного диабета, ожирения, а также у пациентов моложе и старше 65 лет.

Алискирен

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального снижения, антигипертензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного применения (до 1 года).

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома "отмены" и резкого повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата не наблюдается развития артериальной гипотензии на прием препарата впервые (эффект "первой дозы") и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими гипотензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и <1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, АРА II и блокаторами "медленных" кальциевых каналов (БМКК) хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Установлено, что алискирен не оказывает отрицательного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля сопоставима с плацебо.

Выраженность антигипертснзивного эффекта не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Валсартан

При лечении валсартаном больных с АГ отмечается снижение АД, которое не сопровождается изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало шггигапертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, которое сохраняется более суток. При повторном применении максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и сохраняется в ходе дальнейшей терапии. В случае комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Установлено, что валсартан. не оказывает существенного влияния на концентрацию общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано , с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ, показало, что частота развития сухого кашля была достоверно (р < 0,05) ниже у больных, получавших препарат, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2,6% против 7,9%, соответственно). В группе больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, - в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Комбинированное средство с фиксированной дозой тенофовира, эмтрицитабина и рилпивирина.

Тенофовир - нуклеозидный ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Комбинация тенофовира, эмтрицитабина, рилпивирина проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8.5 мкмоль. Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI- CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В. С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-l/lIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2,510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом. Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0,07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Резистентность

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или Ml84I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не следует применять у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I. К101Е, VI08I, Е138К, V179F, У181 С, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, К70Е, К101Е, К101Р, Е138А, E138G. Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, М230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти связанные с резистентностью мутации следует учитывать только при использовании комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне применения комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин необходимо проведение исследования генотипической резистентности.

Алискирен+валсартан

После приема внутрь максимальная концентрация в плазме (C_max) крови достигается в течение 1 часа для алискирена и 3 часов - для валсартана . Период полувыведения (T_1/2) алискирена и валсартана составляет 34 и 12 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания алискирена+валсартана эквивалентны таковым для алискирена и валсартана при приеме в виде отдельных таблеток.

При приеме внутрь препарата РасилезДио одновременно с пищей с высоким содержанием жира отмечалось снижение C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена на 76% и 88%, соответственно по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (ТC_max) алискирена в плазме крови было сходным при приеме препарата одновременно с пищей и при приеме натощак. Показатели AUC, C_max и ТC_max валсартана не зависят от приема пищи.

В клинических исследованиях эффективность препарата РасилезДио была установлена вне зависимости от приема препарата вместе пищей или без нее.

Алискирен

Абсорбция

После приема внутрь ТC_max составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2,6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику, поэтому алискирен можно применять независимо от времени приема пищи. Увеличение C_max и AUC имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном применении 1 раз в сутки и приблизительно в 2 раза превышает концентрацию после приема первой дозы.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник 78% . Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Валсартан

Абсорбция

После приема внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. T_1/2 составляет около 9 ч. В диапазоне изученных доз фармакокинетика носит линейный характер. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин одинакова.

При применении одновременно с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л).

Метаболизм и выведение

Плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/час). Количество валсартана, выводящегося через кишечник, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). Почками выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

C_max и T_1/2 валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) были сходными с таковыми у здоровых добровольцев. У данной категории больных AUC и C_max валсартана увеличивались линейно и почти пропорционально повышению дозы препарата от 40 до 160 мг 2 раза в сутки. Кумуляция препарата у таких пациентов составляет около 1,7. При приеме внутрь плазменный клиренс валсартана у пациентов с ХСН составлял 4,5 л/час. Возраст больных с ХСН не оказывает влияния на клиренс.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние возраста и расовой принадлежности

Специальных фармакокинетических исследований алискирена+валсартана у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет), детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводилось.

У больных в возрасте > 65 лет экспозиция алискирена и валсартана (согласно показателю AUC) была повышенной. При применении препарата РасилезДио у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции начальной дозы препарата не требуется. Различия фармакокинетических показателей алискирена у пациентов европеоидной, монголоидной, негроидной рас были минимальными.

Больные с нарушениями функции почек

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции начальной дозы препарата не требуется (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин). Фармакокинетика препарата РасилезДио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Больные с нарушениями функции печени

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У h больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана.

При применении препарата РасилезДио у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Прием внутрь комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. C_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. C_max и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением С_max в течение 2,5 ч. С_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а С_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ- инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции, комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует принимать вместе с пищей.

После в/в введения, V_d отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл.

Связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99.7%, в основном за счет связи с альбуминами. Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0.7% и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% от дозы). Рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A). Ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин. ни тенофовир не ингибируют лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после приема эмтрицитабина внутрь составляет примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После однократного приема внутрь дозы ¹⁴C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOATl]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает па то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После приема внутрь T_1/2 тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Достаточных данных по безопасности применения препарата РасилезДио у беременных нет.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. По ретроспективным, данным при применении ингибиторов АПФ в первом триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, маловодий и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности получали валсартан.

Алискирен и валсартан, как и другие препараты, оказывающие непосредственное влияние на РААС, не следует применять при беременности, а также у женщин, планирующих забеременеть. При назначении лекарственных средств, действующих на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом РасилезДио , препарат следует отменить как можно скорее.

Неизвестно, проникает ли алискирен или валсартан в грудное молоко. Вопрос о приеме препарата РасилезДио пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка.

Применение данной комбинации при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации противопоказано.

Во время приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин следует применять эффективные средства контрацепции.

Противопоказано детям до 18 лет.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Дефицит в организме натрия и/или снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).

В начале лечения препаратом РасилезДио у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне терапии высокими дозами диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением. В клинических исследованиях при применении препарата РасилезДио у пациентов с неосложненной АГ, симптоматическая артериальная гипотензия отмечалась редко (<0.5%).

Гиперкалиемия

На фоне терапии алискиреном и валсартаном возможно повышение содержания калия, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать содержание калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль содержания калия крови.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о применении препарата РасилезДио у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, а также при стенозе артерии единственной почки.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

Валсартан

Вследствие ингибирования РААС у пациентов, функция почек которых имеет выраженную РААС-зависимость, возможны нарушения функции почек. У больных с тяжелой ХСН лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.)

Пациентам, принимающим РасилезДио , следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ- инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Комбинация рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не оценивалась у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В связи с этим применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом применения комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует использовать с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется коррекция интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании данной фиксированной комбинации. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять совместно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены.

При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 нед. и через 3 мес после начала применения, а затем каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин, функцию почек следует оценивать повторно в течение 1 недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Терапию комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов комбинации или необходима коррекция дозы, можно использовать отдельные монопрепараты эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира.

Было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) на фоне применения рилпивирина.

Имеются данные о снижении МГ1К1 в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В.

При отмене комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых была отменена комбинация рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены данного средства может привести к декомпенсации.

Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Коррекции дозы тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Данную комбинацию следует использовать с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение данной комбинации противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии. Лечение аналогами нуклеозидов должно следует прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов следует с осторожностью назначать всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний необходимо проведение терапии липидных нарушений.

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения комбинацией рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Это необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

РасилезДио

При применении алискирена вместе с валсартаном у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между препаратами.

Изучение лекарственного взаимодействия РасилезДио с другими препаратами не проводились. Возможные лекарственные взаимодействия алискирена и валсартана в отдельности представлены ниже.

Алискирен

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом. При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение , его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при одновременном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина при одновременном назначении изменения дозы алискирена или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450.

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или.ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b.

Поскольку в исследованиях in vitro было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный транспортер молекул), играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетических параметров алискирена при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования).

Субстраты и слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 30 мг/сут)на 50%.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

При одновременном приеме активного ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В эксперименталыгьгх исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его

выведения с желчью. При однократном применении верапамила (в дозе 240 мг) вместе с алискиреном (в дозе 300 мг) отмечалось повышение AUC и C_max, алискирена в 2 раза. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность применения препарата в дозе 600 мг, то есть при увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. Поэтому при применении алискирена вместе с кетоконазолом или верапамилом коррекции дозы алискирена не требуется.

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

При применении с таким высоко активным Р-ингибитором циклоспорином (200 и 600 мг) у здоровых добровольцев отмечалось повышение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи этим не рекомендуется применять алискирен вместе с циклоспорином. У здоровых добровольцев при назначении алискирена (в дозе 150 мг)вместе с интраконазолом (в дозе 100 мг) наблюдалось увеличение AUC и C_max алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с мощными ингибиторами Р-гликопротеина.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Для предотвращение возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Калий и калийсберегающие диуретики

Учитывая опыт применения других препаратами, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, эплереноном или любыми другими лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови.

Валсартан

Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор отмечено не было. Были изучены взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами - индукторами или ингибиторами системы цитохрома Р450. Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, In vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы, например, диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (СУРЗА). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента СУРЗА, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и лекарственных препаратов, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременный прием комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и диданозина противопоказан.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов данной комбинации.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся ночками, совместное применение комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять совместно с другими ННИОТ.

При совместном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с осторожностью с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарственных препаратов, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Данных о передозировке препарата РасилезДио нет.

Алискирен

Имеются ограниченные данные по передозировке алискирена. Наиболее вероятными и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Валсартан

При передозировке валсартана основным проявлением является выраженное снижение АД, которое может привести к коллапсу и/или шоку. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. При выраженном снижении АД обычным методом терапии является внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.