Агренокс и Галантамин

• вторичная профилактика ишемического инсульта (по механизму тромбоза) и транзиторных ишемических атак.

Для приема внутрь: симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Для парентерального применения: полиомиелит, неврит, радикулит, радикулоневрит, полиневрит, спастические параличи, остаточные явления после перенесенных нарушений сосудисто-воспалительного, токсического и травматического происхождения (мозговой инсульт, менингит, менингоэнцефалит, миелит), миастения, прогрессивная мышечная дистрофия, спинальная и невральная мышечная атрофия; в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов.

Для местного применения: с целью понижения внутриглазного давления (глазные капли).

Рекомендованная доза - по 1 капсуле 2 раза/сут.

Обычно принимают 1 капсулу утром и 1 капсулу вечером независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Внутрь, во время еды, запивая водой.

Взрослые:

Суточная доза составляет 8-32 мг, разделенная в 2-4 приема.

При миастении gravis суточная доза разделяется на 3 приема.

При болезни Альцгеймера лечение рекомендуется начинать с приема таблеток по 4 мг 2 раза/сут. В течении 4 нед суточную дозу постепенно можно повысить до 16 мг - по 1 таб., по 8 мг 2 раза/сут - утром и вечером. Во время лечения препаратом необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости. Если во время лечения потребуется прекращение приема препарата, то восстановление лечения необходимо начинать с наиболее низкой дозы и постепенно ее повышать.

Пациентам с умеренно выраженным нарушением функции печени и почек:

Начальная доза - 4 мг 1 раз/сут, которую принимают утром, в течение не менее 1 недели, после чего дозу увеличивают до 4 мг 2 раза/сут и принимают в течение 4 недель.

Общая суточная доза не должна превышать 12 мг.

Дети (с 9 лет):

Лечение полиомиелита, детского церебрального паралича:

с 9 до 11 лет - суточная доза - 4-12 мг, разделенная на 2-3 приема;

с 12 до 15 лет - суточная доза составляет 4-16 мг, разделенная на 2-4 приема.

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или со склонностью к кровотечению;
• беременность (III триместр);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к салицилатам.

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ИБС, (в т.ч. с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики /например, при декомпенсированной сердечной недостаточности/).

Поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими или рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы, с повышенной чувствительностью к НПВС.

• бронхиальная астма;
• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада;
• артериальная гипертензия;
• стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• эпилепсия;
• гиперкинезы;
• тяжелые почечные (клиренс креатинина - менее 9 мл/мин) и печеночные (более 9 баллов : по шкале Child-Pugh) нарушения;
• механическая кишечная непроходимость;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта;
• обструктивные заболевания или недавно перенесенное оперативное лечение мочевыводящих путей или предстательной железы;
• детский возраст до 9 лет;
• беременность и период лактации;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• легкие и умеренные нарушения функции почек или печени;
• синдром слабости синусового узла и другие суправентрикулярные нарушения проводимости;
• одновременный прием препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);
• общая анестезия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, повышенный риск развития эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжелый спазм бронхов и ангионевротический отек) как в отношении дипиридамола, так и в отношении ацетилсалициловой кислоты.

В очень редких случаях после приема ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.

Геморрагии на коже, такие как кровоподтеки, синяки, экхимозы и гематомы, могут возникать при применении препарата.

Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.

Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать артериальная гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ИБС.

Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приема дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время и после операции.

При приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению.

В результате скрытого кровотечения, в особенности при приеме ацетилсалициловой кислоты в течение длительного периода времени, может развиться железодефицитная анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, атриовентрикулярная блокада, трепетание или мерцание предсердий, удлинение QT-интервала, вентрикулярная и суправентрикулярная тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, «приливы», брадикардия, ишемия или инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, гастрит, дисфагия, сухость во рту, повышенное выделение слюны, дивертикулит, гастроэнтерит, дуоденит, гепатит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, мышечная слабость, лихорадка.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных ферментов, анемия, гипокалнемия, повышение уровня сахара или щелочной фосфатазы в крови.

Гематологические: тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, гематурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, калькулез, почечная колика.

Со стороны нервной системы: часто тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, включая возбуждение/агрессию; преходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт; головная боль, головокружение, судороги, мышечные спазмы, парестезия, атаксия, гипо-или гиперкинезы, апраксия, афазия, анорексия, сонливость, бессонница.

Со стороны органов чувств: ринит, носовое кровотечение, нарушения зрения, спазм аккомодации, нечасто - шум в ушах.

Со стороны психики: депрессия (очень редко - с суицидом), апатия, параноидные реакции, повышение либидо, делирий.

Общие: боль в груди, повышенная потливость, уменьшение массы тела, чувство усталости, дегидратация (в редких случаях - с развитием почечной недостаточности), бронхоспазм.

Антиагрегант. Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент ЦОГ, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А₂ - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80% и в терапевтических концентрациях (0.5-2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует ФДЭ в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).

Аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.

Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.

Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).

Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Селективный, конкурентный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Стимулирует никотиновые рецепторы и повышает чувствительность постсинаптической мембраны к ацетилхолину. Облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечном синапсе и восстанавливает нервно-мышечную проводимость в случаях ее блокады миорелаксантами недеполяризующего типа действия. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз. Повышая активность холинергической системы, галантамин улучшает когнитивные функции у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, но не оказывает влияния на развитие самого заболевания.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.

Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза/сут, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза/сут. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.

Всасывание

Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при "первичном прохождении" удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.

C_max дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут) наблюдаются через 2-3 ч после приема препарата. Средние C_max при равновесном состоянии составляют 1.98 мкг/мл (диапазон 1.01-3.99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0.53 мкг/мл (диапазон 0.18-1.01 мкг/мл).

Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.

Распределение

Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3.92 (n-октанол/0.1n, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме.

Кажущийся V_d в центральном компартменте (V_c) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся V_d при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах.

Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме.

Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, в основном он связывается с α₁-кислым гликопротеином и с альбумином.

При многократном приеме дозы заметной кумуляции лекарственного средства не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием, главным образом, моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение

T_1/2 начальной фазы при пероральном приеме, как и при в/в введении, составляет около 40 мин.

Выведение препарата в неизмененном виде через почки незначительно (<0.5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 ч, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6.4 ч и среднего времени всасывания 4.6 ч.

Как и при в/в введении, наблюдается продолжительный T_1/2 конечной фазы, составляющий около 13 ч. Эта фаза имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть AUC, что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых пациентов старше 65 лет были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением препарата Агренокс , чем у более молодых (младше 55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

В связи с низким выведением через почки (5%) можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с КК от 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - глюкуронида дипиридамола - не наблюдалось при условии коррекции данных с учетом различий в возрасте.

У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому коррекция дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. C_max в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата (по 25 мг 2 раза/сут) наблюдается через 30 мин, и C_max в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175-463 нг/мл). C_max салициловой кислоты в плазме достигается через 60-90 мин.

30-40% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путем метаболизма.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты (в составе препарата Агренокс ) не зависит от приема пищи.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся V_d небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота - в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке, до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.

Выведение

T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин; T_1/2 основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 ч, может увеличиваться до 5-18 ч при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.

Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Сообщалось об увеличении продолжительности T_1/2 в 2-3 раза у пациентов с заболеванием почек.

При тяжелой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в диапазоне доз 4-16 мг 2 раза в сутки.

Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 8 мг галантамин быстро всасывается из ЖКТ. С_max в плазме крови достигается через 1,2 ч и составляет около 43 нг/мл, площадь под кривой AUC - 427 ВТ*ч/мл.

Распределение. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (С_max уменьшается на 25%), но не влияет на AUC. После многократного приема галантамина в дозе 12 мг 2 раза в сутки средние концентрации в конце курса и С_max в плазме крови варьировали от 30 нг/мл до 90 нг/мл. Объем распределения - 175 л. Связывание галантамина с белками плазмы - около 18%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы, составляет лишь 8,4%.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются изофермент CYP2D6, с которым связано формирование О-деметилгалантамина, и изофермент CYP3A4, с которым связано формирование N-оксидгалантамина. Количества радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. В плазме у людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизменный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых» и «медленных» метаболизаторов ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметилгалантамин и О-деметилноргалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после многократного приема галантамина, но его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Элиминация галантамина носит биоэкспоненциальный характер. Конечный T_1/2 - 7-8 ч. Плазменный клиренс галантамина - около 200 мл/мин. В течение 7 дней после однократного приема внутрь ЗН-галантамина в дозе 4 мг 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% галантамина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс - около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

У пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у здоровых лиц.

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек при клиренсе креатинина (КК) не менее 9 мл/мин дозу галантамина корректировать не требуется.

Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах при беременности у человека недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.

Дипиридамол и салицилаты выводятся с грудным молоком.

Препарат можно принимать в I и II триместрах беременности или в период кормления грудью и только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода (ребенка). Препарат противопоказан в III триместре беременности.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинических данных о применении при беременности не имеется. В экспериментальных исследованиях выявлена репродуктивная токсичность.

Неизвестно, выделяется ли галантамин с грудным молоком у человека.

Возможно парентеральное применение согласно режиму дозирования.

Применение внутрь противопоказано.

Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с в/в введением дипиридамола, должны прекратить прием лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 ч до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.

У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция основной терапии.

В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит, и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронизацией конъюгированного дипиридамола в желчи.

Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.

Содержит 106 мг лактозы и 22.5 мг сахарозы в максимальной суточной дозе. Не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы (например, галактоземией).

Препарат Галантамин-Тева применяют у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа легкой и умеренной степени тяжести. Эффективность применения препарата Галантамин-Тева у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не установлена.

Также не установлено положительное влияние препарата на замедление когнитивных нарушений или замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не удовлетворяющие критериям деменции при болезни Альцгеймера). Терапия препаратом Галантамин-Тева должна проводиться под контролем врача и под наблюдением человека, который ухаживает за пациентом.

Прием препарата Галаитамип-Тева сопровождается снижением массы тела, поэтому во время лечения необходимо контролировать этот показатель.

Препарат Галантамин-Тева нельзя применять одновременно с другими ингибиторами холинэстеразы.

Препарат Галантамин-Тева следует применять с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, т.к. вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардию). С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева (как и другие холиномиметики) у пациентов с синдромом слабости синусового узла; нарушениями суправентрикулярной проводимости; при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы); нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия); в период после острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии, атриовентрикулярной блокаде II-III степени; нестабильной стенокардией, ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA.

При терапии деменции альцгеймеровского типа препаратом Галантамин-Тева может повыситься риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе, необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которые недавно перенесли хирургическое вмешательство на органах пищеварения.

Холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. Описаны случаи ухудшения течения болезни Паркинсона. Нельзя исключить возможности развития нарушения мозгового кровообращения у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне заболеваний сосудов головного мозга. С осторожностью применяют препарат Галантамин-Тева у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, ХОБЛ и инфекционными заболеваниями легких из-за его холиномиметической активности.

Препарат Галантамин-Тева не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, а также у лиц, недавно перенесших хирургическую операцию на мочевом пузыре.

Необходимо учитывать, что препарат Галантамин-Тева, как холиномиметик, увеличивает миорелаксацию при сукцинил-холиновом типе анестезии.

После резкой отмены препарата Галантамин-Тева (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

Влияние на способность к вождению транспорта и управление техникой

Во время терапии препаратом Галантамин-Тева следует воздержаться от вождения транспорта и управления другими механизмами, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов.

Ацетилсалициловая кислота может усиливать действие антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин), вальпроевой кислоты и увеличивать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном применении с НПВС или с кортикостероидами, а также при систематическом употреблении этанола.

Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать риск кровотечения.

Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость коррекции дозы аденозина.

При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.

Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих АД, и оказывать обратный антихолинэстеразному эффект, уменьшая действие ингибиторов холинэстеразы, и, как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.

Эффект гипогликемических препаратов и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).

Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВС или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые получают лечение препаратами, увеличивающими риск кровотечения (ингибиторы агрегации тромбоцитов /клопидогрел, тиклопидин/) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Одновременный прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции галантамина, но не влияет на ее объем. Пациентам рекомендуется принимать галантамин вместе с пищей для минимизации возможных холинергаческих нежелательных явлений.

Одновременное применение галантамина с другими холиномиметическими препаратами противопоказано.

Фармакодинамичсское взаимодействие галантамина возможно с лекарственными препаратами, которые значительно снижают ЧСС, таких как дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и амиодарон. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые имеют потенциальную возможность вызвать аритмию типа «пируэт». В этих случаях необходимо проводить лечение под контролем показателей электрокардиограммы.

Галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа во время общей анестезии (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония).

При одновременном применении галантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксантов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов; является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов. Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобныс эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галантамина.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, являющимися активными ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 (такими как кетоконазол, пароксетин, эритромицин, амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, хинидин), AUC увеличивается на 10-40% и повышается риск развития нежелательных эффектов (главным образом тошноты и рвоты), обусловленных холинергическим действием галантамина, вследствие чего может потребоваться снижение дозы галантамина.

При применении в дозах до 12 мг 2 раза в сутки галантамин не изменял фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина и не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванного варфарином.

Галантамин является антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр.

Симптомы: из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом Агренокс , вероятно, будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.

Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, повышенное потоотделение, возбужденное состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня АД и тахикардия.

Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.

Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола.

Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и в основном элиминируется печенью, он не выводится при гемодиализе.

Симптомы: возможны мышечная слабость, фасцикуляция, некоторые или все симптомы холинергического криза (сильная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение АД, коллапс, судорога). Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальному исходу. В сообщениях, полученных в постмаркетинговый период, описаны случаи развития двунаправлено-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии, сопровождающейся кратковременной потерей сознания, при случайном приеме 32 мг галантамина.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. В тяжелых случаях в качестве антидота в/в вводят атропин (начальная.доза - 0,5-1 мг; частота введения и последующие дозы зависят от динамики клинического состояния пациента).