Агренокс и Индовазин

• вторичная профилактика ишемического инсульта (по механизму тромбоза) и транзиторных ишемических атак.

• в комплексной терапии хронической венозной недостаточности нижних конечностей (варикозное расширение вен) - для снятия отека, чувства тяжести и боли в ногах;
• поверхностный тромбофлебит, флебит, послефлебитные состояния;
• ревматическое поражение мягких тканей: тендовагинит, бурсит, фиброзит, периартрит;
• при отеках после хирургических вмешательств, контузиях, вывихах, растяжениях.

Рекомендованная доза - по 1 капсуле 2 раза/сут.

Обычно принимают 1 капсулу утром и 1 капсулу вечером независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Препарат предназначен для наружного применения.

4-5 см геля наносят 3-4 раза/сут тонким слоем на пораженный участок легкими втирающими движениями. Общее суточное количество не должно превышать 20 см. Длительность лечения не должна превышать 10 дней.

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или со склонностью к кровотечению;
• беременность (III триместр);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к салицилатам.

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ИБС, (в т.ч. с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики /например, при декомпенсированной сердечной недостаточности/).

Поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими или рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы, с повышенной чувствительностью к НПВС.

• нарушение целостности кожных покровов;
• III триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 14 лет (отсутствует клинический опыт применения);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и НПВП.

С осторожностью: одновременный прием препарата с другими НПВП, бронхиальная астма, аллергический ринит, полипы слизистой оболочки носа.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжелый спазм бронхов и ангионевротический отек) как в отношении дипиридамола, так и в отношении ацетилсалициловой кислоты.

В очень редких случаях после приема ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.

Геморрагии на коже, такие как кровоподтеки, синяки, экхимозы и гематомы, могут возникать при применении препарата.

Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.

Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать артериальная гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ИБС.

Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приема дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время и после операции.

При приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению.

В результате скрытого кровотечения, в особенности при приеме ацетилсалициловой кислоты в течение длительного периода времени, может развиться железодефицитная анемия.

Переносимость препарата обычно хорошая.

Местные реакции: возможно появление симптомов повышенной чувствительности со стороны кожи - контактный дерматит, зуд, покраснение, сыпь, чувство тепла и жжения в месте нанесения.

Антиагрегант. Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент ЦОГ, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А₂ - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80% и в терапевтических концентрациях (0.5-2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует ФДЭ в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).

Аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.

Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.

Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).

Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Индовазин гель представляет собой комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят индометацин и троксерутин.

Индометацин обладает выраженным противовоспалительным, анальгезирующим и противоотечным действием. Это приводит к снятию боли, уменьшению отека и сокращению времени восстановления поврежденных тканей. Основной механизм действия связан с подавлением синтеза простагландинов посредством обратимой блокады ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Троксерутин (тригидроксиэтилрутинозид) представляет собой биофлавоноид. Он относится к ангиопротекторным средствам. Уменьшает проницаемость капилляров и проявляет венотонизирующее действие. Блокирует венодилатирующее действие гистамина, брадикинина и ацетилхолина. Действует противовоспалительно на околовенозную ткань, уменьшает ломкость капилляров и обладает некоторым антиагрегантным действием. Уменьшает отечность, улучшает трофику при патологических изменениях, связанных с венозной недостаточностью.

При нанесении на кожу Индовазин гель подавляет воспалительную отечную реакцию, снимает боль и температуру в очагах воспаления, находящихся на поверхности и в глубине, достигая расположенных там кровеносных сосудов. Проявляет венотонизирующее и капилляропротекторное действие.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.

Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза/сут, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза/сут. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.

Всасывание

Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при "первичном прохождении" удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.

C_max дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут) наблюдаются через 2-3 ч после приема препарата. Средние C_max при равновесном состоянии составляют 1.98 мкг/мл (диапазон 1.01-3.99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0.53 мкг/мл (диапазон 0.18-1.01 мкг/мл).

Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.

Распределение

Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3.92 (n-октанол/0.1n, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме.

Кажущийся V_d в центральном компартменте (V_c) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся V_d при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах.

Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме.

Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, в основном он связывается с α₁-кислым гликопротеином и с альбумином.

При многократном приеме дозы заметной кумуляции лекарственного средства не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием, главным образом, моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение

T_1/2 начальной фазы при пероральном приеме, как и при в/в введении, составляет около 40 мин.

Выведение препарата в неизмененном виде через почки незначительно (<0.5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 ч, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6.4 ч и среднего времени всасывания 4.6 ч.

Как и при в/в введении, наблюдается продолжительный T_1/2 конечной фазы, составляющий около 13 ч. Эта фаза имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть AUC, что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых пациентов старше 65 лет были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением препарата Агренокс , чем у более молодых (младше 55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

В связи с низким выведением через почки (5%) можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с КК от 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - глюкуронида дипиридамола - не наблюдалось при условии коррекции данных с учетом различий в возрасте.

У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому коррекция дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. C_max в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата (по 25 мг 2 раза/сут) наблюдается через 30 мин, и C_max в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175-463 нг/мл). C_max салициловой кислоты в плазме достигается через 60-90 мин.

30-40% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путем метаболизма.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты (в составе препарата Агренокс ) не зависит от приема пищи.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся V_d небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота - в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке, до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.

Выведение

T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин; T_1/2 основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 ч, может увеличиваться до 5-18 ч при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.

Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Сообщалось об увеличении продолжительности T_1/2 в 2-3 раза у пациентов с заболеванием почек.

При тяжелой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Используемая мазевая основа обеспечивает растворимость и высвобождение индометацина и троксерутина.

Гелевая лекарственная форма, в которую включены индометацин и троксерутин, хорошо всасывается с поверхности кожи и обеспечивает терапевтическое действие препарата.

При нанесении на кожу в подкожной клетчатке и околосуставных тканях создаются концентрации, близкие к терапевтическим. Проникновение активных компонентов препарата в системный кровоток клинически незначимо.

Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах при беременности у человека недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.

Дипиридамол и салицилаты выводятся с грудным молоком.

Препарат можно принимать в I и II триместрах беременности или в период кормления грудью и только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода (ребенка). Препарат противопоказан в III триместре беременности.

Клинический опыт, доказывающий безопасность препарата при применении при беременности и в период кормления грудью, отсутствует. Его применение возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказан в детском возрасте до 14 лет.

Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с в/в введением дипиридамола, должны прекратить прием лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 ч до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.

У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция основной терапии.

В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит, и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронизацией конъюгированного дипиридамола в желчи.

Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.

Содержит 106 мг лактозы и 22.5 мг сахарозы в максимальной суточной дозе. Не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы (например, галактоземией).

Не наносится на открытые раны, слизистые оболочки, в ротовую полость, на глаза.

При попадании в глаза, на слизистые оболочки или открытые раневые поверхности наблюдается местное раздражение - слезоточивость, покраснение, жжение, боль.

Необходимые меры - промывание пораженного участка обильным количеством дистиллированной воды или физиологического раствора до исчезновения или уменьшения жалоб.

Индовазин гель содержит натрия бензоат и пропиленгликоль в качестве вспомогательных веществ, которые могут оказать раздражающее действие на кожу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций при вождении и работе с механизмами.

При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов.

Ацетилсалициловая кислота может усиливать действие антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин), вальпроевой кислоты и увеличивать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном применении с НПВС или с кортикостероидами, а также при систематическом употреблении этанола.

Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать риск кровотечения.

Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость коррекции дозы аденозина.

При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.

Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих АД, и оказывать обратный антихолинэстеразному эффект, уменьшая действие ингибиторов холинэстеразы, и, как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.

Эффект гипогликемических препаратов и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).

Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВС или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые получают лечение препаратами, увеличивающими риск кровотечения (ингибиторы агрегации тромбоцитов /клопидогрел, тиклопидин/) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Мазь может усиливать действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию.

Клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами не описано.

Симптомы: из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом Агренокс , вероятно, будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.

Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, повышенное потоотделение, возбужденное состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня АД и тахикардия.

Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.

Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола.

Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и в основном элиминируется печенью, он не выводится при гемодиализе.

Нет сведений о случаях передозировки при местном применении. При случайном проглатывании больших количеств возможно чувство жжения во рту, слюновыделение, тошнота, рвота.

Лечение: промывание ротовой полости и желудка, при необходимости - симптоматическое лечение.