Агренокс и Ангиаканд

• вторичная профилактика ишемического инсульта (по механизму тромбоза) и транзиторных ишемических атак.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%) (в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ).

Рекомендованная доза - по 1 капсуле 2 раза/сут.

Обычно принимают 1 капсулу утром и 1 капсулу вечером независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз/сут.

Aртериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 32 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 4 недели после начала лечения.

Если терапия препаратом Ангиаканд не приводит к снижению АД до оптимального целевого уровня, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик.

У пациентов пожилого возраста коррекция начальной дозы не требуется.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется изменение начальной дозы препарата.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени рекомендуемая начальная доза - 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут (возможно применение препарата кандесартана в другой форме выпуска).

Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек и/или печени не требуется изменение начальной дозы препарата.

Ангиаканд можно применять совместно с другими препаратами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами.

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или со склонностью к кровотечению;
• беременность (III триместр);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к салицилатам.

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ИБС, (в т.ч. с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики /например, при декомпенсированной сердечной недостаточности/).

Поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими или рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы, с повышенной чувствительностью к НПВС.

• первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе почечной артерии единственной почки; после трансплантации почки в анамнезе; при гемодинамически значимом стенозе аортального и митрального клапана; цереброваскулярных заболеваниях; ИБС; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; снижении ОЦК; гиперкалиемии.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжелый спазм бронхов и ангионевротический отек) как в отношении дипиридамола, так и в отношении ацетилсалициловой кислоты.

В очень редких случаях после приема ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.

Геморрагии на коже, такие как кровоподтеки, синяки, экхимозы и гематомы, могут возникать при применении препарата.

Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.

Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать артериальная гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ИБС.

Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приема дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время и после операции.

При приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению.

В результате скрытого кровотечения, в особенности при приеме ацетилсалициловой кислоты в течение длительного периода времени, может развиться железодефицитная анемия.

Артериальная гипертензия

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение активности АЛТ.

Прочие: респираторные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты (≥1/100, <1/10).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в крови, гиперкалиемия.

В ходе постмаркетингового применения кандесартана сообщалось о следующих побочных эффектах (частота - менее 1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Антиагрегант. Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент ЦОГ, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А₂ - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80% и в терапевтических концентрациях (0.5-2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует ФДЭ в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO).

Аденозин оказывает сосудорасширяющий эффект, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.

Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием.

Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты).

Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ₁-рецепторы), образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и диуретическое действие. Не проявляет свойств агониста (не ингибирует АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, при этом отсутствует влияние на ЧСС. Не отмечено случаев выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, а также синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы обычно развивается в течение 2 ч. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения.

Кандесартан повышает почечный кровоток и не изменяет или же увеличивает СКФ, тогда как сосудистое сопротивление в почках и фильтрационная фракция снижаются.

Не влияет на концентрацию глюкозы и липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. Обеспечивает дозозависимое плавное снижение АД.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и снижением фракции выброса левого желудочка менее 40% прием кандесартана способствовал снижению ОПСС и капиллярного давления в легких, повышению активности ренина и концентрации ангиотензина II в плазме крови, а также снижению концентрации альдостерона.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты.

Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза/сут, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза/сут. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.

Всасывание

Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при "первичном прохождении" удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.

C_max дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут) наблюдаются через 2-3 ч после приема препарата. Средние C_max при равновесном состоянии составляют 1.98 мкг/мл (диапазон 1.01-3.99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0.53 мкг/мл (диапазон 0.18-1.01 мкг/мл).

Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.

Распределение

Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3.92 (n-октанол/0.1n, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме.

Кажущийся V_d в центральном компартменте (V_c) составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся V_d при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах.

Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме.

Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, в основном он связывается с α₁-кислым гликопротеином и с альбумином.

При многократном приеме дозы заметной кумуляции лекарственного средства не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием, главным образом, моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение

T_1/2 начальной фазы при пероральном приеме, как и при в/в введении, составляет около 40 мин.

Выведение препарата в неизмененном виде через почки незначительно (<0.5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 ч, определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6.4 ч и среднего времени всасывания 4.6 ч.

Как и при в/в введении, наблюдается продолжительный T_1/2 конечной фазы, составляющий около 13 ч. Эта фаза имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть AUC, что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза/сут равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых пациентов старше 65 лет были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением препарата Агренокс , чем у более молодых (младше 55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

В связи с низким выведением через почки (5%) можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с КК от 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - глюкуронида дипиридамола - не наблюдалось при условии коррекции данных с учетом различий в возрасте.

У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому коррекция дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. C_max в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата (по 25 мг 2 раза/сут) наблюдается через 30 мин, и C_max в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175-463 нг/мл). C_max салициловой кислоты в плазме достигается через 60-90 мин.

30-40% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путем метаболизма.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты (в составе препарата Агренокс ) не зависит от приема пищи.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся V_d небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота - в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке, до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.

Выведение

T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин; T_1/2 основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 ч, может увеличиваться до 5-18 ч при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.

Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Сообщалось об увеличении продолжительности T_1/2 в 2-3 раза у пациентов с заболеванием почек.

При тяжелой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Всасывание и распределение

Кандесартан является пролекарством для приема внутрь. Быстро (посредством эфирного гидролиза) превращается в фармакологически активный кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с пероральным раствором составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток - около 14% и не зависит от времени приема пищи. С_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

V_d - 0.13 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 99.8%. Не кумулирует.

Метаболизм и выведение

Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии изофермента CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Конечный Т_1/2 - 9 ч. Общий клиренс - 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Выводится почками и с желчью в основном в неизмененном виде, в незначительной степени - в виде метаболита: почками (путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции) - 26% в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, с желчью - 56% и 10%, соответственно. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако антигипертензивный эффект и частота возникновения побочных эффектов при применении препарата не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени С_max и AUC увеличиваются на 50% и 70%, соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110%, соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени наблюдалось повышение AUC на 23%.

Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах при беременности у человека недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.

Дипиридамол и салицилаты выводятся с грудным молоком.

Препарат можно принимать в I и II триместрах беременности или в период кормления грудью и только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода (ребенка). Препарат противопоказан в III триместре беременности.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено повреждение почек в эмбриональном и неонатальном периодах при применении кандесартана. Предполагается, что механизм повреждения обусловлен фармакологическим воздействием препарата на РААС.

У человеческого эмбриона система кровоснабжения почки, которая зависит от развития РААС, начинает формироваться во II триместре беременности. Таким образом, риск для плода увеличивается при применении кандесартана во II и III триместрах беременности. Препараты, оказывающие прямое действие на РААС, при применении их во II и III триместрах беременности могут вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное действие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Ангиаканд не следует применять при беременности. Если беременность наступила в период лечения препаратом Ангиаканд, терапию следует прекратить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. В связи с возможным нежелательным действием на грудных детей, Ангиаканд не следует применять в период кормления грудью.

Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с в/в введением дипиридамола, должны прекратить прием лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 ч до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.

У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция основной терапии.

В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит, и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронизацией конъюгированного дипиридамола в желчи.

Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.

Содержит 106 мг лактозы и 22.5 мг сахарозы в максимальной суточной дозе. Не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы (например, галактоземией).

До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек (креатинина в плазме крови), содержания калия, лития в сыворотке крови (при комбинированном применении лекарственных средств).

Артериальная гипотензия

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Ангиаканд может развиться артериальная гипотензия. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, причиной развития артериальной гипотензии у пациентов с артериальной гипертензией может быть уменьшение ОЦК, как наблюдается у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах. Поэтому в начале терапии следует соблюдать осторожность и, при необходимости, проводить коррекцию гиповолемии.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препараты, оказывающие влияние на РААС, в частности ингибиторы АПФ, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Подобные эффекты можно ожидать при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Данные о применении кандесартана у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Нарушение функции почек

На фоне терапии препаратом Ангиаканд, как и при применении других средств, угнетающих РААС, у некоторых пациентов могут отмечаться нарушения функции почек. При применении препарата Ангиаканд у пациентов с артериальной гипертензией и выраженной почечной недостаточностью рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения кандесартана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а также у пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы препарата Ангиаканд также рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в плазме крови. Совместное применение с ингибиторами АПФ при хронической сердечной недостаточности.

При применении препарата Ангиаканд в комбинации с ингибиторами АПФ может увеличиваться риск развития побочных эффектов, особенно нарушения функции почек и гиперкалиемии. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей.

Общая анестезия и хирургия

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)

При применении препарата Ангиаканд, как и других вазодилататоров, пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым с типом аортального и/или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на активность РААС. В связи с этим препарат Ангиаканд не рекомендуется применять у таких пациентов.

Гиперкалиемия

Клинический опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, показывает, что одновременное применение кандесартана с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут увеличить содержание калия в крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных средств сопровождается у этих больных резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у больных с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при применении любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения может возникнуть головокружение, слабость, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов.

Ацетилсалициловая кислота может усиливать действие антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин), вальпроевой кислоты и увеличивать риск побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном применении с НПВС или с кортикостероидами, а также при систематическом употреблении этанола.

Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать риск кровотечения.

Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость коррекции дозы аденозина.

При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.

Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих АД, и оказывать обратный антихолинэстеразному эффект, уменьшая действие ингибиторов холинэстеразы, и, как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.

Эффект гипогликемических препаратов и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).

Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВС или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект ацетилсалициловой кислоты на сердечно-сосудистую систему.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые получают лечение препаратами, увеличивающими риск кровотечения (ингибиторы агрегации тромбоцитов /клопидогрел, тиклопидин/) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимых взаимодействий не выявлено.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Побочные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, может уменьшаться гипотензивное действие кандесартана. Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эту комбинацию следует применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Лекарственные препараты, влияющие на РААС, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Диуретики и другие антигипертензивные средства повышают риск развития артериальной гипотензии.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), увеличивают риск развития гиперкалиемии.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (изофермент CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4. Действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Симптомы: из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом Агренокс , вероятно, будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.

Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, повышенное потоотделение, возбужденное состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня АД и тахикардия.

Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.

Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола.

Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и в основном элиминируется печенью, он не выводится при гемодиализе.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии; следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем, при необходимости - увеличение ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида, применение симпатомиметиков. Гемодиализ неэффективен.