Реагила и Тироджин

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.

• при определении концентрации сывороточного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без нее с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих супрессивную терапию тиреоидным гормоном (СТТГ).

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация сывороточного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ.

• для стимуляции щитовидной железы перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1.1 ГБк) до 100 мКи (3.7 ГБк) у пациентов с высоко дифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдаленных метастазов.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1.5 мг. В дальнейшем дозу медленно повышают с шагом 1.5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным Т_1/2 карипразина и его активных метаболитов изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг 1 раз/сут. Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1.5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз/сут на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг 1 раз/сут.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Особые группы пациентов

Данных о применении карипразина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась. Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат необходимо применять под контролем лечащего врача, имеющего опыт лечения рака щитовидной железы.

Рекомендованный режим применения тиротропина альфа - двукратное в/м введение по 0.9 мг с интервалом в 24 ч.

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата Тироджин этой категории пациентов противопоказано.

Результаты контролируемых исследований с применением препарата Тироджин в диагностических целях продемонстрировали, что показатели его безопасности и эффективности не отличались между группами пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Анализ данных, полученных в пострегистрационном периоде, показал, что у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (ХЗПТС), находящихся на диализе, имеет место значительное замедление выведения препарата Тироджин, что приводит к пролонгации повышения концентрации ТТГ до нескольких дней после введения препарата. Это может повышать вероятность возникновения головной боли и тошноты. Формулировка рекомендаций по снижению дозы препарата Тироджин у пациентов с ХЗПТС не представляется возможной, поскольку исследования альтернативных режимов дозирования препарата у данных пациентов не проводились. У пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный расчет дозы радиоактивного йода врачом-радиологом.

Особые указания по применению препарата Тироджин у пациентов со снижением функции печени отсутствуют.

Способ применения

После восстановления лиофилизата водой для инъекций 1 мл полученного раствора (0.9 мг тиротропина альфа) вводится в ягодичную мышцу. Введение радиоактивного йода в рамках процедур сцинтиграфии или абляции должно производиться через 24 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Диагностическая сцинтиграфия должна быть выполнена через 48-72 ч после введения радиоактивного йода, а проведение сцинтиграфии после абляции может быть отложено еще на несколько дней до снижения фоновой радиоактивности.

Забор образца крови для контрольного определения концентрации сывороточного тиреоглобулина в диагностических целях должен осуществляться через 72 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Применение препарата Тироджин в сочетании с определением концентрации тиреоглобулина в рамках клинического наблюдения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию, следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

Для растворения порошка для приготовления инъекционного раствора следует использовать воду для инъекций. Для одной инъекции требуется только один флакон препарата Тироджин. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Введение препарата осуществляется при соблюдении правил асептики.

Добавить 1.2 мл воды для инъекций к порошку препарата Тироджин во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона до полного растворения порошка. Не встряхивать. Общий объем препарата во флаконе после растворения порошка составляет 1.2 мл. pH раствора препарата Тироджин равняется приблизительно 7.0.

Полученный раствор необходимо осмотреть для выявления инородных частиц или нехарактерной окраски. Раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. При выявлении инородных частиц, помутнения или окрашивания раствора его применение не допускается.

Набрать в шприц 1 мл раствора препарата Тироджин из флакона. В этом объеме инъекционного раствора содержится 0.9 мг тиротропина альфа.

В состав препарата Тироджин не входят консервирующие агенты. Все неиспользованные остатки раствора подлежат утилизации. Особые требования к утилизации препарата отсутствуют.

Раствор препарата Тироджин должен быть введен пациенту не позднее 3 ч после разведения, но может оставаться химически стабильным в течение периода до 24 ч при хранении в холодильной камере (при температуре 2-8°С).

При приготовлении раствора необходимо соблюдать правила асептики.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты пожилого возраста с деменцией. Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности;
• одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4;
• одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4;

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания"). Женщины детеродного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, в течение 10 недель после его отмены.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков);
• реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому тиреотропному гормону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• у пациентов категории высокого риска, в частности, у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (с поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, особенно находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи (рекомендуется предварительное лечение ГКС).

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстпапирамидными симптомами.

Перечнь нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 6 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - снижение концентрации тиреотропного гормона в крови; редко - гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия; нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики: часто - нарушения сна¹, тревога; нечасто - суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия², паркинсонизм³; часто - вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵; нечасто - летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия; редко - судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения; редко - фотофобия, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко - дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу "зубчатого колеса", экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром "беспокойных ног", слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения сна², тревога; нечасто - спутанность сознания, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия³, паркинсонизм⁴; часто - головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸; нечасто - летаргия, дисгевзия, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - синдром сухого глаза, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - тахикардия⁹; нечасто - AV-блокада I степени.

Cо стороны сосудов: часто - повышение АД¹⁰, снижение АД¹¹; нечасто - "приливы".

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту; нечасто - вздутие живота, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹³; нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение ЧСС, повышенная ортостатическая реакция ЧСС, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

10 Повышение АД: повышение АД, повышение диастолического АД, гипертензия.

¹¹ Снижение АД: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аномальная активность печеночных ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 3 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики: часто - нарушения сна³, тревога⁴; нечасто - эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия⁵; часто:вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹; нечасто - дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹⁴; нечасто - мышечная слабость.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁵; нечасто - жажда, повышение энергии.

¹Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

²Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром "беспокойных ног".

¹⁰Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹Нарушение зубца Т на ЭКГ: Нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента 8Т на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота

¹³ Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов.

¹⁴Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0.4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0.1%, карипразин: 22/2048; 1.1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1.2%, карипразин: 10/255; 3.9% и плацебо: 2/545; 0.4%, карипразин 11/1014; 1.1%, соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3.5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11.5%, 30.7% и 15.1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13.6%; 5.1%; 9.3% и 9.9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13.6%; 5.7%; 22.1% и 5.3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Дистония отмечалась у 1.8%; 0.2%; 3.6% и 0.7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13.7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3.0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших карипразин, и у 2.0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7.8% и 1.0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14.3% пациентов в группе карипразина и у 11.7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10.0% пациентов, получавших карипразин, и у 5.2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5.2% и 7.4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3-недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11.3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5.5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18.4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8.6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16.3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7.3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13.4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6.4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3.1% и 1.7% пациентов, получавших карипразин и плацебо, соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности печеночных ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ, ACT составила 2.2% у пациентов, принимавших карипразин, 1.6% - у пациентов, получавших рисперидон, и 0.4% - у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.7% в группе карипразина и 1.2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.3% в группе карипразина и 0.7% в группе плацебо.

Изменения массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0.3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела относительно исходного значения (1.1 кг в группе карипразина и 0.9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9.0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9.8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7.1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило -0.3 кг при приеме карипразина и +0.6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7.4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0.2 кг в группе плацебо и +0.5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9.3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (-0.1 кг для плацебо, 0.7 кг для карипразина 1.5 мг и 0.4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось. В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0.4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0.3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1.6%), a QTcF - у 4 пациентов (0.5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3.1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила > 500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QTcB с корректировкой Фридериция (QTcF) > 500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF > 500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на > 60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0.9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0.4% (2/510) и суммарно по карипразину 0.2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и головная боль, которые возникали приблизительно у 11% и 6% пациентов соответственно.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, включают нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе 6 проспективных клинических исследований (n=481), и неблагоприятные эффекты, которые были выявлены в пострегистрационном периоде.

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности. Для каждой нежелательной реакции была определена категория частоты согласно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - отек тканей опухоли, боль в области локализации метастазов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - агевзия, дисгевзия, парестезия; частота неизвестна - тремор, инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь; частота неизвестна - кожный зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боли в шее, боли в спине; частота неизвестна - артралгия, миалгия.

Прочие: часто - утомляемость, астения; нечасто - гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, озноб, ощущение жара; частота неизвестна - дискомфорт, боль, кожный зуд, сыпь и крапивница в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Введение препарата Тироджин в дозе 0.9 мг пациентам с сохранной щитовидной железой или ее частью в очень редких случаях сопровождалось развитием гипертиреоза или фибрилляции предсердий.

Реакции гиперчувствительности регистрировались нечасто (как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде). Эти реакции включали крапивницу, сыпь, кожный зуд, "приливы", а также клинические признаки и симптомы поражения дыхательной системы.

В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного (27 пациентов) введения препарата.

После введения препарата Тироджин не рекомендуется проводить определение концентрации ТТГ. Нельзя исключить образования антител, которые могут повлиять на результаты определения эндогенного ТТГ, проводимого при регулярном наблюдении.

Введение препарата Тироджин может вызывать увеличение объема остаточной тиреоидной ткани или метастазов. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли. Например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения.

На фоне применения препарата Тироджин регистрировались случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

В рамках международного пострегистрационного надзора зарегистрированы очень редкие случаи инсульта у лиц женского пола. Связь этих клинических случаев с применением препарата Тироджин не установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃-, D₂-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н₁-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α₁-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к м-холинорецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃-рецепторами в такой же степени, как и с D₂-рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃- и D₂-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃-рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QT_c на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QT_c >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - популяция ITT

ДИ - доверительный интервал;

ITT - выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению;

МНК - метод наименьших квадратов;

PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;

СКО - среднеквадратичное отклонение;

СО - стандартная ошибка;

* по сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).

Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI-S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/сут, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI-S. В третьем 3- недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI-S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8-недельном и двух 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571,474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41.6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR) и 5-е издание (DSM-5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI-S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0.75 мг/сут, 1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S. В одном из 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1.5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1.5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Механизм действия

Тиротропин альфа (рекомбинантный человеческий тиреотропный гормон) - гетеродимерный гликопротеин, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекула препарата состоит из двух субъединиц, соединенных нековалентной связью. кДНК кодирует синтез α-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и β-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим тиреотропным гормоном (ТТГ). Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы побуждает их к захвату и органификации йода, а также к синтезу и высвобождению тиреоглобулина, трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Фармакодинамика

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы выполняется субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью методов сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина) и для оптимальной деструкции резидуальной паренхимы щитовидной железы радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в сыворотке крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении препарата Тироджин стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза.

Применение препарата в диагностических целях

Результаты двух исследований, в одном из которых оценивались два режима дозирования препарата тироджин (по 0.9 мг в/м с интервалом 24 ч и по 0.9 мг 3 раза с интервалом 72 ч), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Показатели эффективности стимуляции захвата радиоактивного йода в ходе диагностической сцинтиграфии на фоне описанных режимов дозирования препарата были достаточно высокими и не имели статистически значимых отличий от соответствующих показателей в условиях отмены СТТГ. Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием препарата Тироджин в обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении со значениями данных параметров при проведении исследования на фоне продолжающегося приема тиреоидного гормона.

В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина в сочетании с введением препарата Тироджин является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ.

Применение препарата с целью долечебной стимуляции

В сравнительном исследовании у 60 взрослых пациентов, перенесших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путем введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3.7 ГБк (±10%) была сходной после отмены СТТГ и после введения препарата Тироджин. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации сывороточного тиреоглобулина через 8±1 месяцев после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении препарата Тироджин в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне.

После завершения участия в первом исследовании пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции препаратом Тироджин. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3.7 года.

В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции препаратом Тироджин.

В целом, ключевое исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую эффективность препарата Тироджин в сравнении с отменой СТТГ по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

В ходе двух масштабных проспективных, рандомизированных исследований - HiLo (Mallick) и ESTIMABL (Schlumberger) - проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 месяцев. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n=421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86% пациентов, в исследовании ESTIMABL (Schlumberger) - общая частота успешной абляции (по результатам ультразвукового исследования шеи и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина) составляла 92%.

Учитывая дизайн каждого из этих двух исследований, необходимо отметить, что долгосрочные данные (за период свыше 9 месяцев) о применении низких доз радиоактивного йода еще не получены. Описанные результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в сочетании с применением тиротропина альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что введение препарата Тироджин по эффективности долечебной стимуляции щитовидной железы перед проведением постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом не уступает методике отмены СТТГ.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата С_max в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 ч.

Однократный прием карипразина в дозе 1.5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения С_max или AUC карипразина (AUC_0-∞ увеличивалась на 12%, С_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема карипразина в дозе 12.5 мг/сут 20.8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1.2% дозы карипразина выводится почками, 3.7% - через кишечник. Средний конечный Т_1/2 (от 1 до 3 сут для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 сут для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный Т_1/2 имеет большее значение, чем конечный Т_1/2. Эффективный Т_1/2 составляет приблизительно 2 сут для карипразина и дезметилкарипразина, 8 сут - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1.5 до 6 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и КК. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0.5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (С_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0.5 мг/сут в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21-22% и 13-15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение. Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОАТ1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фармакокинетика препарата Тироджин изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные в/м инъекции препарата в дозе 0.9 мг.

После инъекции средняя C_max тиротропина альфа составляла 116±38 мМЕ/л и достигалась приблизительно через 13±8 ч после введения препарата.

Т_1/2 составлял 22±9 ч. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма, главным образом, почками и в меньшей степени - через кишечник.

Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила . Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила . В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.

В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.

Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила , следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены. Применение препарата Тироджин в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск в отношении младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение препарата Тироджин в период грудного вскармливания противопоказано.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. В ходе лечения антипсихотическими препаратами пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением.

Акатизия, неусидчивость

Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических препаратов. Акатизия - двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Т.к. карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы; лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования ЭПС. Доза препарата может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости (см. раздел "Побочное действие").

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения, главным образом, языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические препараты. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

При применении у пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные препараты могут вызывать обострения фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Следовательно, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врач должен тщательно взвесить пользу и риск.

Глазные симптомы/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина выявлено помутнение хрусталика/катаракта у собак. Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой в исследованиях у человека и приемом карипразина не установлена. Тем не менее, пациентов, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование и затем оценить возможность продолжения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - злокачественного нейролептического синдрома. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушения ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.

Судороги и судорожные припадки

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.

Риск острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)

Приблизительно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов.

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию (см. раздел "Побочное действие"). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.

Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании, направленном на изучение удлинения интервала QT, при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось. В клинических исследованиях были зарегистрированы всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности (см.раздел "Побочное действие"). Таким образом, карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. раздел "Фармакологическое действие").

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными антипсихотиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы (см. раздел "Фармакологическое действие").

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после окончания его приема (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Беременность и лактация"). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия, следует дополнительно использовать второй, барьерный метод контрацепции.

Изменение массы тела

При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела.

Вспомогательные вещества

Препарат Реагила , капсулы, 3 мг, 4.5 мг и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (Е129), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в т.ч. транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в том, что препарат Реагила не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.

Препарат Тироджин не предназначен для в/в введения.

Применение препарата Тироджин в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением препарата Тироджин может давать ложноотрицательные результаты. Если остается высокая степень подозрения на наличие метастатического процесса для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации сывороточного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18-40% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Применение препарата Тироджин у пациентов из категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия, требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Известно, что препарат Тироджин способен вызывать транзиторное, но значительное повышение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы применение препарата требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Долгосрочных данных о применении низких доз радиоактивного йода еще не получено.

Влияние на рост и/или размеры опухоли

У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации ТТГ.

Применение препарата Тироджин, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях применение тиротропина альфа, сопровождающееся кратковременным повышением концентрации сывороточного ТТГ, не приводило к активации опухолевого роста.

Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения препарата Тироджин у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отек или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов (в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи), что проявляется увеличением размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения).

На фоне применения препарата Тироджин зарегистрированы случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующих трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах

Препарат Тироджин содержит 1 ммоль натрия (23 мг) в одной инъекционной дозе, т.е. может считаться безнатриевым.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Тироджин может снижать способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. сообщалось о развитии головокружения и головной боли после его введения.

Способность других лекарственных препаратов оказывать влияние на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.

Ввиду длительного Т_1/2 активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение карипразина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, верапамила) противопоказано. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови, следовательно, одновременный прием карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина) противопоказан.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный изоферментом CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина; метаболизм, главным образом, осуществляется изоферментом CYP3A4. Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.

Способность карипразина влиять на другие лекарственные средства

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Карипразин в теоретической максимальной концентрации в кишечнике ингибирует P-gp in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее, применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая основное влияние карипразина на ЦНС, препарат Реагила следует с осторожностью применять с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Специальные исследования взаимодействия препарата Тироджин с другими лекарственными средствами не проводились. В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между препаратом Тироджин и тиреоидными гормонами - Т3 и Т4.

Применение препарата Тироджин позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50% выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтен при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Известен один случай непреднамеренной однократной передозировки препарата (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.

Симптомы

Данные о превышении рекомендованных дозировок препарата были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трех участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение препарата Тироджин в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов в/м введение препарата в дозе 2.7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента в/м введение препарата в дозе 3.6 мг обусловило тошноту, рвоту и "приливы". В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз препарата Тироджин по 0.9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда.

Еще у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после в/в введения препарата Тироджин. Через 15 мин после однократного болюсного введения препарата Тироджин в дозе 0.3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

Лечение

В случае передозировки препарата Тироджин рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных средств.