Реагила и Эквапресс

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.

• артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1.5 мг. В дальнейшем дозу медленно повышают с шагом 1.5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным Т_1/2 карипразина и его активных метаболитов изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг 1 раз/сут. Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1.5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз/сут на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг 1 раз/сут.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Особые группы пациентов

Данных о применении карипразина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась. Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированными дозами не рекомендуются для начальной терапии. Препарат Эквапресс назначается взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль АД на фоне приема лизиноприла, амлодипина и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате: амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 10 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 10 мг), амлодипин 10 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 10 мг + 1.5 мг + 20 мг), амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 20 мг).

Рекомендуемая доза - 1 капсула/сут, предпочтительно утром в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Эквапресс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин, индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата

Если пациент забыл принять капсулу препарата Эквапресс , то следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Эквапресс необходим контроль функции почек, а также содержания калия и натрия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек следует отменить препарат Эквапресс и заменить его на индивидуально подобранную терапию из отдельных компонентов.

У пациентов с нарушением функции печени возможно замедление выведения амлодипина. Для таких случаев точные рекомендации отсутствуют, поэтому препарат Эквапресс следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Эквапресс у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

Необходимо проводить контроль концентрации креатинина в плазме крови в соответствии с возрастом, массой тела и полом.

В клинических исследованиях не обнаружены изменения профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла, зависимые от возраста.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты пожилого возраста с деменцией. Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности;
• одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4;
• одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4;

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания"). Женщины детеродного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, в течение 10 недель после его отмены.

• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• ангионевротический отек в прошлом, включая связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• одновременное применение препарата Эквапресс и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, ХСН неишемической этиологии III-IV класса, острый инфаркт миокарда (а также в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда), СССУ, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая СКВ, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пожилые пациенты, печеночная недостаточность; аллергическая реакция на пенициллин в анамнезе; ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом); гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстпапирамидными симптомами.

Перечнь нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 6 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - снижение концентрации тиреотропного гормона в крови; редко - гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия; нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики: часто - нарушения сна¹, тревога; нечасто - суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия², паркинсонизм³; часто - вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵; нечасто - летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия; редко - судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения; редко - фотофобия, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко - дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу "зубчатого колеса", экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром "беспокойных ног", слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения сна², тревога; нечасто - спутанность сознания, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия³, паркинсонизм⁴; часто - головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸; нечасто - летаргия, дисгевзия, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - синдром сухого глаза, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - тахикардия⁹; нечасто - AV-блокада I степени.

Cо стороны сосудов: часто - повышение АД¹⁰, снижение АД¹¹; нечасто - "приливы".

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту; нечасто - вздутие живота, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹³; нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение ЧСС, повышенная ортостатическая реакция ЧСС, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

10 Повышение АД: повышение АД, повышение диастолического АД, гипертензия.

¹¹ Снижение АД: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аномальная активность печеночных ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 3 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики: часто - нарушения сна³, тревога⁴; нечасто - эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия⁵; часто:вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹; нечасто - дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹⁴; нечасто - мышечная слабость.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁵; нечасто - жажда, повышение энергии.

¹Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

²Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром "беспокойных ног".

¹⁰Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹Нарушение зубца Т на ЭКГ: Нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента 8Т на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота

¹³ Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов.

¹⁴Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0.4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0.1%, карипразин: 22/2048; 1.1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1.2%, карипразин: 10/255; 3.9% и плацебо: 2/545; 0.4%, карипразин 11/1014; 1.1%, соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3.5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11.5%, 30.7% и 15.1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13.6%; 5.1%; 9.3% и 9.9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13.6%; 5.7%; 22.1% и 5.3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Дистония отмечалась у 1.8%; 0.2%; 3.6% и 0.7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13.7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3.0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших карипразин, и у 2.0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7.8% и 1.0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14.3% пациентов в группе карипразина и у 11.7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10.0% пациентов, получавших карипразин, и у 5.2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5.2% и 7.4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3-недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11.3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5.5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18.4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8.6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16.3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7.3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13.4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6.4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3.1% и 1.7% пациентов, получавших карипразин и плацебо, соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности печеночных ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ, ACT составила 2.2% у пациентов, принимавших карипразин, 1.6% - у пациентов, получавших рисперидон, и 0.4% - у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.7% в группе карипразина и 1.2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.3% в группе карипразина и 0.7% в группе плацебо.

Изменения массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0.3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела относительно исходного значения (1.1 кг в группе карипразина и 0.9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9.0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9.8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7.1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило -0.3 кг при приеме карипразина и +0.6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7.4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0.2 кг в группе плацебо и +0.5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9.3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (-0.1 кг для плацебо, 0.7 кг для карипразина 1.5 мг и 0.4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось. В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0.4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0.3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1.6%), a QTcF - у 4 пациентов (0.5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3.1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила > 500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QTcB с корректировкой Фридериция (QTcF) > 500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF > 500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на > 60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0.9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0.4% (2/510) и суммарно по карипразину 0.2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении амлодипином, индапамидом и лизиноприлом в качестве монотерапии, являлись: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, тошнота, диспепсия, рвота), макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы во время раздельного применения амлодипина , индапамида и лизиноприла.

Частота определяется следующим образом: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃-, D₂-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н₁-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α₁-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к м-холинорецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃-рецепторами в такой же степени, как и с D₂-рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃- и D₂-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃-рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QT_c на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QT_c >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - популяция ITT

ДИ - доверительный интервал;

ITT - выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению;

МНК - метод наименьших квадратов;

PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;

СКО - среднеквадратичное отклонение;

СО - стандартная ошибка;

* по сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).

Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI-S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/сут, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI-S. В третьем 3- недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI-S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8-недельном и двух 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571,474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41.6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR) и 5-е издание (DSM-5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI-S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0.75 мг/сут, 1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S. В одном из 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1.5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1.5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Эквапресс - фиксированная комбинация антигипертензивных компонентов амлодипина, индапамида и лизиноприла, которые обладают взаимодополняющими механизмами действия, позволяющими контролировать АД, а также синергично оказывают кардиопротекторное действие.

Комбинация амлодипина, индапамида и лизиноприла позволяет предотвратить возможное развитие побочных эффектов, возникающих при назначении отдельных компонентов препарата. Например, расширяя артериолы, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) могут вызывать задержку натрия и жидкости в организме, что приводит к активации РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует ответ организма на солевую нагрузку.

Ингибиторы АПФ значительно снижают гипокалиемию, вызванную диуретиками.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов, который оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией однократная суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют всасывание ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом. В клинических исследованиях при применении индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с ХСН увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе при отсутствии клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

У пациентов с ХСН лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата С_max в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 ч.

Однократный прием карипразина в дозе 1.5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения С_max или AUC карипразина (AUC_0-∞ увеличивалась на 12%, С_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема карипразина в дозе 12.5 мг/сут 20.8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1.2% дозы карипразина выводится почками, 3.7% - через кишечник. Средний конечный Т_1/2 (от 1 до 3 сут для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 сут для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный Т_1/2 имеет большее значение, чем конечный Т_1/2. Эффективный Т_1/2 составляет приблизительно 2 сут для карипразина и дезметилкарипразина, 8 сут - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1.5 до 6 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и КК. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0.5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (С_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0.5 мг/сут в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21-22% и 13-15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение. Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОАТ1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, С_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. Т_1/2 из плазмы крови варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать лекарственный препарат 1 раз/сут. Т_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Индапамид

Действующее вещество находится в специальном матриксе-носителе, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции. С_max достигается через 12 ч после однократного приема внутрь. При многократном приеме колебания концентрации индапамида в плазме крови сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Около 79% препарата связывается с белками плазмы крови. C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивных метаболитов почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается около 25% лизиноприла. Прием пищи не влияет на всасывание. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. С_max достигается через 6-8 ч после приема внутрь.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Т_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м². При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила . Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила . В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.

В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.

Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила , следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Беременность

Применение препарата Эквапресс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Эквапресс при беременности не проводились. При установлении беременности прием препарата Эквапресс следует немедленно прекратить. Планирующие беременность пациентки должны перейти на другой гипотензивный препарат с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность амлодипина при беременности не установлена, поэтому применение его во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает риск потенциальный риск для плода.

Индапамид

Как правило, диуретики противопоказаны во время беременности. Запрещено применять данные препараты для снижения физиологического отека во время беременности. Диуретики могут привести к фетоплацентарной недостаточности и нарушению внутриутробного развития.

Лизиноприл

Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II-III триместрах может приводить к смерти плода или новорожденного. Для выявления возможного выраженного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Лизиноприл противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Эквапресс противопоказано во время грудного вскармливания.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина в период грудного вскармливания не установлена. Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Индапамид

Не рекомендован кормящим матерям (индапамид проникает в грудное молоко).

Лизиноприл

Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. В ходе лечения антипсихотическими препаратами пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением.

Акатизия, неусидчивость

Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических препаратов. Акатизия - двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Т.к. карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы; лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования ЭПС. Доза препарата может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости (см. раздел "Побочное действие").

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения, главным образом, языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические препараты. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

При применении у пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные препараты могут вызывать обострения фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Следовательно, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врач должен тщательно взвесить пользу и риск.

Глазные симптомы/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина выявлено помутнение хрусталика/катаракта у собак. Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой в исследованиях у человека и приемом карипразина не установлена. Тем не менее, пациентов, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование и затем оценить возможность продолжения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - злокачественного нейролептического синдрома. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушения ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.

Судороги и судорожные припадки

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.

Риск острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)

Приблизительно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов.

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию (см. раздел "Побочное действие"). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.

Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании, направленном на изучение удлинения интервала QT, при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось. В клинических исследованиях были зарегистрированы всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности (см.раздел "Побочное действие"). Таким образом, карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. раздел "Фармакологическое действие").

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными антипсихотиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы (см. раздел "Фармакологическое действие").

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после окончания его приема (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Беременность и лактация"). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия, следует дополнительно использовать второй, барьерный метод контрацепции.

Изменение массы тела

При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела.

Вспомогательные вещества

Препарат Реагила , капсулы, 3 мг, 4.5 мг и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (Е129), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в т.ч. транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в том, что препарат Реагила не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу о приеме препарата Эквапресс .

При применении препарата Эквапресс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение стоматологом (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV класса по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи развития фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови. До начала лечения следует определить содержание натрия в плазме крови и регулярно контролировать этот показатель. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, что может приводить к крайне тяжелым последствиям. Необходим постоянный контроль содержания натрия в плазме крови, т.к. вначале его снижение может не иметь клинических проявлений. Особенно тщательно контроль содержания натрия следует проводить у пациентов с циррозом печени и у пожилых (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

Содержание калия в плазме крови. На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые, ослабленные пациенты и/или получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано ли это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных препаратов.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых аритмий, особенно нарушений сердечного ритма, которые могут привести к летальному исходу. Первое измерение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция с мочой, что приводит к незначительному временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У страдающих подагрой пациентов возможно увеличение частоты приступов подагры или обострение ее течения.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может отмечаться снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и натрия вследствие действия диуретиков. С этим может быть связано повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При сохраненной функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений. Однако при наличии почечной недостаточности общее состояние пациентов может ухудшаться.

Хориоидальный выпот/Острая миопия/Вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазу, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии тиазидным/тиазидоподобным диуретиком. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием тиазидного/тиазидоподобного диуретика. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-контроля у спортсменов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется проводить тщательный врачебный контроль (необходимо тщательно подбирать дозы лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значительном снижении АД пациента рекомендуется поместить в положение лежа, если необходимо, в/в вводить 0.9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения препаратом. У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с ХСН значительное снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усилению нарушений функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения были преходящими и прекращались после отмены терапии. Они чаще встречались у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл назначать не следует. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией к перепончатокрылым насекомым

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации к перепончатокрылым насекомым возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Продолжительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий сыворотки крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), использование препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного использования лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, содержания электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Эквапресс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Эквапресс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Эквапресс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Вспомогательные вещества

Препарат Эквапресс содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Эквапресс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Учитывая возможность снижения АД, риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции (вождение транспорта, работа с движущимися механизмами, работа диспетчером и оператором и т.д.).

Способность других лекарственных препаратов оказывать влияние на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.

Ввиду длительного Т_1/2 активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение карипразина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, верапамила) противопоказано. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови, следовательно, одновременный прием карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина) противопоказан.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный изоферментом CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина; метаболизм, главным образом, осуществляется изоферментом CYP3A4. Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.

Способность карипразина влиять на другие лекарственные средства

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Карипразин в теоретической максимальной концентрации в кишечнике ингибирует P-gp in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее, применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая основное влияние карипразина на ЦНС, препарат Реагила следует с осторожностью применять с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием препарата Эквапресс , содержащего амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эквапресс и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных, либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Эквапресс .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

ГКС

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, изофлуран

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Другие виды взаимодействия c амлодипином

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий- и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Индапамид

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его выведения, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут быть использованы в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

• Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид).
• Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон).
• Нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол.
• Антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).
• Антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол.
• Противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол).
• Противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин).
• Антиангинальные средства (ранолазин, бепридил).
• Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид).
• Противорвотные средства (ондансетрон).
• Средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон).
• Антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин).
• Прочие: пентамидин, дифеманил, винкамин при в/в введении, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.

Повышение риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Перед назначением комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и при необходимости провести коррекцию. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль уровня электролитов плазмы крови, показателей ЭКГ.

У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (>3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

Существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения клубочковой фильтрации. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы АПФ

Назначение ингибиторов АПФ пациентам с изначально сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным вследствие приема диуретиков содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретика. В дальнейшем, при необходимости, прием некалийсберегающего диуретика можно возобновить;
• или начать терапию ингибитором АПФ с низких доз с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует назначать, начиная с самых низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первые недели приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (содержание креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим постоянный контроль концентрации калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Отмечается усиление антигипертензивного эффекта. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Аллопуринол

Совместное применение с индапамидом может повышать риск развития гиперчувствительности при лечении аллопуринолом.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью).

Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне применения диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные препараты

При дегидратации, вызванной диуретиками, увеличивается риск острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При одновременном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение содержания креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном ОЦК и содержании натрия в плазме крови.

ГКС, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия, вызванная кортикостероидами).

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Эквапресс .

Функцию почек (концентрация креатинина) необходимо контролировать в первые недели применения препарата Эквапресс .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Известен один случай непреднамеренной однократной передозировки препарата (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.

Передозировка амлодипина

Симптомы: существенное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует риск развития значительной и стойкой гипотензии, с развитием шока и летальным исходом).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в течение первых 2 ч после передозировки), придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, активная поддержка функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. При отсутствии противопоказаний для восстановления сосудистого тонуса и АД может оказаться целесообразным назначение вазоконстрикторов. В/в инъекции глюконата кальция могут способствовать прекращению последствий блокады кальциевых каналов. Т.к. амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ неэффективен при лечении передозировки амлодипина.

Передозировка ииндапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Признаки острого отравления индапамидом в первую очередь связаны с нарушением водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: значительное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и, если можно, вазопрессоров, контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа.