Реагила и Эликвис

• лечение шизофрении у взрослых пациентов;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у взрослых пациентов;
• лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1.5 мг. В дальнейшем дозу медленно повышают с шагом 1.5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным Т_1/2 карипразина и его активных метаболитов изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг 1 раз/сут. Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1.5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1.5 мг 1 раз/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг 1 раз/сут на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг 1 раз/сут.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю.

Особые группы пациентов

Данных о применении карипразина у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась. Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) не оценивалась. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат Эликвис принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ), или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время.

Лечение ТГВ и ТЭЛА: по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца.

Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА: по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

• не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации:

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут.

Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис у таких пациентов противопоказано.

Препарат Эликвис противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис .

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К

Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0.

При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис . Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис следует продолжать до достижения МНО ≥2.0. При достижении МНО ≥2.0 прием препарата Эликвис следует прекратить.

Кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис .

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис , необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис . При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты пожилого возраста с деменцией. Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности;
• одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4;
• одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4;

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания"). Женщины детеродного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, в течение 10 недель после его отмены.

• повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений;
• заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения:
  • существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ;
  • наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения;
  • недавнее повреждение головного или спинного мозга;
  • недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения;
  • недавно перенесенный геморрагический инсульт;
  • установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозная мальформация;
  • аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов;
• нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе;
• возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют);
• беременность (данные о применении препарата отсутствуют);
• период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют);
• одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда нефракционированный гепарин применяется при катетерной аблации фибрилляции предсердий;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстпапирамидными симптомами.

Перечнь нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%); часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%); редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 6 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, эозинофилия; редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - снижение концентрации тиреотропного гормона в крови; редко - гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия; нечасто - нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики: часто - нарушения сна¹, тревога; нечасто - суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия², паркинсонизм³; часто - вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵; нечасто - летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия; редко - судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения; редко - фотофобия, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - тахиаритмия; нечасто - нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД; нечасто - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко - дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - повышение содержания билирубина крови; частота неизвестна - токсический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови; редко - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу "зубчатого колеса", экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром "беспокойных ног", слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения сна², тревога; нечасто - спутанность сознания, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия³, паркинсонизм⁴; часто - головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸; нечасто - летаргия, дисгевзия, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - синдром сухого глаза, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: часто - тахикардия⁹; нечасто - AV-блокада I степени.

Cо стороны сосудов: часто - повышение АД¹⁰, снижение АД¹¹; нечасто - "приливы".

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто - икота.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту; нечасто - вздутие живота, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹³; нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение ЧСС, повышенная ортостатическая реакция ЧСС, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

10 Повышение АД: повышение АД, повышение диастолического АД, гипертензия.

¹¹ Снижение АД: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аномальная активность печеночных ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1.5 мг до 3 мг.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики: часто - нарушения сна³, тревога⁴; нечасто - эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: очень часто - акатизия⁵; часто:вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹; нечасто - дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов¹³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль¹⁴; нечасто - мышечная слабость.

Общие расстройства: часто - утомляемость¹⁵; нечасто - жажда, повышение энергии.

¹Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

²Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром "беспокойных ног".

¹⁰Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹Нарушение зубца Т на ЭКГ: Нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента 8Т на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота

¹³ Повышение активности печеночных ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов.

¹⁴Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0.4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0.1%, карипразин: 22/2048; 1.1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1.2%, карипразин: 10/255; 3.9% и плацебо: 2/545; 0.4%, карипразин 11/1014; 1.1%, соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3.5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11.5%, 30.7% и 15.1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13.6%; 5.1%; 9.3% и 9.9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13.6%; 5.7%; 22.1% и 5.3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно. Дистония отмечалась у 1.8%; 0.2%; 3.6% и 0.7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол, соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13.7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3.0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3.9% пациентов, получавших карипразин, и у 2.0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7.8% и 1.0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС были выявлены у 14.3% пациентов в группе карипразина и у 11.7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10.0% пациентов, получавших карипразин, и у 5.2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5.2% и 7.4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3-недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11.3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23.5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5.5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18.4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8.6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16.3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7.3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13.4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6.4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3.1% и 1.7% пациентов, получавших карипразин и плацебо, соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности печеночных ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT). В клинических исследованиях карипразина частота повышения активности АЛТ, ACT составила 2.2% у пациентов, принимавших карипразин, 1.6% - у пациентов, получавших рисперидон, и 0.4% - у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.7% в группе карипразина и 1.2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности печеночных ферментов составила 1.3% в группе карипразина и 0.7% в группе плацебо.

Изменения массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0.3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения исходной массы тела относительно исходного значения (1.1 кг в группе карипразина и 0.9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9.0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9.8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7.1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило -0.3 кг при приеме карипразина и +0.6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7.4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0.2 кг в группе плацебо и +0.5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9.3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (-0.1 кг для плацебо, 0.7 кг для карипразина 1.5 мг и 0.4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось. В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0.4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF - у 2 пациентов (0.3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1.6%), a QTcF - у 4 пациентов (0.5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3.1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила > 500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QTcB с корректировкой Фридериция (QTcF) > 500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF > 500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на > 60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0.9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0.4% (2/510) и суммарно по карипразину 0.2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Применение препарата Эликвис может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения.

* Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃-, D₂-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0.085-0.3 нмоль/л в сравнении с 0.49-0.71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1.4-2.6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н₁-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0.58-1.1 нмоль/л, 18.8 нмоль/л и 23.3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и α₁-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к м-холинорецепторам (ИК50 >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃-рецепторами в такой же степени, как и с D₂-рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃- и D₂-допаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃-рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 ч у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QT_c на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QT_c >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой - изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1.5 мг, 3 мг и 4.5 мг и рисперидона 4 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3 мг и 6 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3-6 мг и 6-9 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении - популяция ITT

ДИ - доверительный интервал;

ITT - выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению;

МНК - метод наименьших квадратов;

PANSS - шкала позитивных и негативных синдромов;

СКО - среднеквадратичное отклонение;

СО - стандартная ошибка;

* по сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49.0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21.6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0.009).

Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4.5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности - оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0.002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности - общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р <0.001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р <0.001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0.005) и об улучшении (р <0.001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥30% на неделе 26; р=0.003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH-188-005

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI-S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/сут, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI-S. В третьем 3- недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI-S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8-недельном и двух 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571,474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41.6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4-е издание, пересмотренная версия (DSM-IV-TR) и 5-е издание (DSM-5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI-S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0.75 мг/сут, 1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S. В одном из 6-недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1.5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1.5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1.5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI-S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; СКО: среднеквадратичное отклонение; СО: стандартная ошибка; МНК: метод наименьших квадратов; ДИ: доверительный интервал.

^а Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2.

Таблица 1. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (МЕ/мл)

* Коррекция дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагулянтного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата С_max в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 ч.

Однократный прием карипразина в дозе 1.5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения С_max или AUC карипразина (AUC_0-∞ увеличивалась на 12%, С_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся V_d карипразина составил 916 л, DCAR - 475 л, DDCAR - 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1В3 (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема карипразина в дозе 12.5 мг/сут 20.8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1.2% дозы карипразина выводится почками, 3.7% - через кишечник. Средний конечный Т_1/2 (от 1 до 3 сут для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 сут для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный Т_1/2 имеет большее значение, чем конечный Т_1/2. Эффективный Т_1/2 составляет приблизительно 2 сут для карипразина и дезметилкарипразина, 8 сут - для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1.5 до 6 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и КК. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0.5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (С_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0.5 мг/сут в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью снизилась на 21-22% и 13-15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел "Режим дозирования").

Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение. Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОАТ1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Всасывание

При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или C_max апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения C_max и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_d - приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T_1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек не оказывает влияния на C_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила . Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила . В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.

В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.

Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в т.ч. карипразина) в течение III триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила , следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Беременность

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (C_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. В ходе лечения антипсихотическими препаратами пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением.

Акатизия, неусидчивость

Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических препаратов. Акатизия - двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Т.к. карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы; лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования ЭПС. Доза препарата может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости (см. раздел "Побочное действие").

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия - синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения, главным образом, языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические препараты. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

При применении у пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные препараты могут вызывать обострения фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Следовательно, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врач должен тщательно взвесить пользу и риск.

Глазные симптомы/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина выявлено помутнение хрусталика/катаракта у собак. Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой в исследованиях у человека и приемом карипразина не установлена. Тем не менее, пациентов, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование и затем оценить возможность продолжения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса - злокачественного нейролептического синдрома. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушения ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.

Судороги и судорожные припадки

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.

Риск острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)

Приблизительно 3-кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов.

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Изменения АД. Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию (см. раздел "Побочное действие"). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям АД. Необходимо контролировать АД.

Изменения ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT. В клиническом исследовании, направленном на изучение удлинения интервала QT, при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось. В клинических исследованиях были зарегистрированы всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности (см.раздел "Побочное действие"). Таким образом, карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. раздел "Фармакологическое действие").

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными антипсихотиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы (см. раздел "Фармакологическое действие").

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после окончания его приема (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Беременность и лактация"). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия, следует дополнительно использовать второй, барьерный метод контрацепции.

Изменение массы тела

При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела.

Вспомогательные вещества

Препарат Реагила , капсулы, 3 мг, 4.5 мг и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (Е129), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в т.ч. транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в том, что препарат Реагила не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.

Риск развития кровотечений

Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис , отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Одновременное применение препарата Эликвис и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис , необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение препарата Эликвис с антиагрегантами повышает риск кровотечения.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эликвис с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.

В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесших ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12 с АСК или без нее, было изучено применение пероральных антикоагулянтов (апиксабана или антагониста витамина К - АВК) в течение 6 месяцев. Риск больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) или клинически значимых небольших кровотечений (КЗНБ) был статистически значимо ниже при применении препарата Эликвис (24.7% в год) по сравнению с применением АВК (35.8% в год). Сопутствующее применение АСК повышало риск развития больших кровотечений по критериям ISTH или КЗНБ кровотечений с 21.0% в год до 40.5% в год при добавлении антикоагулянта (апиксабана или АВК) к терапии ингибитором P2Y12. В частности, добавление АСК повышало риск развития больших или КЗНБ кровотечений у пациентов, получавших апиксабан и АВК, соответственно с 16.4% до 33.1 % в год и с 26.1% в год до 48.4% в год.

Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении тройной терапии апиксабаном, АСК и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом без фибрилляции предсердий с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями.

В другом клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис для этой группы пациентов не рекомендуется.

Хирургические и инвазивные процедуры

Применение препарата Эликвис следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Применение препарата Эликвис следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования").

У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Эликвис перед катетерной аблацией.

Временное прекращение терапии

Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис , по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис , ее следует возобновить как можно скорее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.

Пожилые пациенты

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение препарата Эликвис и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Эликвис противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ >2×ВГН или общего билирубина ≥1.5×ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-гликопротеина

Не рекомендуется применение препарата Эликвис у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Одновременное применение препарата Эликвис с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина:

• с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и АЧТВ) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Эликвис содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис .

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис . Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Эликвис , не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ПОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Эффективность и безопасность препарата у пациентов с АФС не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эликвис не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Способность других лекарственных препаратов оказывать влияние на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.

Ввиду длительного Т_1/2 активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение карипразина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, верапамила) противопоказано. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови, следовательно, одновременный прием карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина) противопоказан.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный изоферментом CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина; метаболизм, главным образом, осуществляется изоферментом CYP3A4. Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.

Способность карипразина влиять на другие лекарственные средства

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp)

Карипразин в теоретической максимальной концентрации в кишечнике ингибирует P-gp in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее, применение субстратов P-gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая основное влияние карипразина на ЦНС, препарат Реагила следует с осторожностью применять с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max - в 1.6 раза.

Не рекомендуется применение препарата Эликвис у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений C_max – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

У пациентов с НФП с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Эликвис можно назначать в сочетании с антиагрегантами (см. раздел "Особые указания").

Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.

Препарат Эликвис следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая АСК) или ингибиторами P2Y12, т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или C_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC₅₀) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC₅₀ >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей C_max препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз/сут) и дигоксина (в дозе 0.25 мг 1 раз/сут), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или C_max дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и C_max напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Известен один случай непреднамеренной однократной передозировки препарата (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления. Специфический антидот для карипразина отсутствует.

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (C_max не изменялась). T_1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.