Реасанз и Фровамигран

• острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в т.ч. "петлевыми" диуретиками.

• купирование приступов мигрени с аурой или без нее.

Реасанз предназначен для применения в стационаре, только для в/в введения.

Препарат следует разводить непосредственно перед применением.

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарата Реасанз следует стабилизировать систолическое АД на уровне выше 125 мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз следует подбирать, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 1). Препарат следует вводить в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 ч. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные в/в инфузии (по 24 ч каждая) при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица 1. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой в/в инфузии

Коррекция дозы

Следует регулярно контролировать АД во время введения препарата Реасанз. Если уровень систолического АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст. или если систолическое АД снижается у пациента ниже уровня 100 мм рт.ст., следует предпринять следующие меры (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

* Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не изучалось. Препарат может применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 и ≤75 мл/мин/1.73 м²) не требуется коррекция дозы при применении препарата.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Изменение режима дозирования в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Реасанз у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Указания по применению

Приготовление раствора для инфузии следует проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат Реасанз не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

1. С помощью стерильного шприца следует набрать требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузии, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 3), и ввести его в емкость для инфузии, содержащую 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы).

Таблица 3. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует набрать с помощью стерильного шприца

2. Следует перемешать содержимое емкости для инфузии, аккуратно покачивая ее из стороны в сторону. Не следует трясти емкость для инфузии.

3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 ч после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25°С)).

4. Необходимо приготовить инфузионную систему с отдельным в/в катетером (возможно использование многоканального катетера).

5. Рекомендуется применение инфузионных фильтров с порами 0.2 мкм.

6. Следует промыть инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз (15 мл) из емкости для в/в инфузии.

7. Начинать в/в инфузию препарата следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч.

8. Таким же образом следует приготовить к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии.

9. Начинать вторую 24-часовую в/в инфузию следует сразу после окончания первой:

• если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч;
• если в течение первой в/в инфузии скорость инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 ч.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 ч.

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Для приема внутрь.

Фровамигран необходимо принимать как можно раньше от начала приступа мигрени (появления головной боли), однако он эффективен и при приеме в более поздние сроки.

Фровамигран не следует применять в профилактических целях. Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Если симптомы мигрени не купируются после приема первой дозы, то повторный прием для купирования этого приступа не рекомендуется.

Применение у взрослых (от 18 до 65 лет)

Рекомендуемая доза фроватриптана - 2,5 мг.

Если после первоначального уменьшения выраженности симптомов они появляются вновь, повторная доза не должна приниматься в течение 2 ч после приема первой дозы.

Максимальная суточная доза 5 мг.

Лечение больных со сниженной функцией почек не требует коррекции дозы препарата.

При нарушении функции печени легкой и умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется. При тяжелой степени печеночной недостаточности прием препарата Фровамигран противопоказан.

• шок различной этиологии;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73 м²) применение возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

• повышенная чувствительность к фроватриптану или другим компонентам препарата;
• гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени;
• врожденные заболевания обмена веществ (галактоземия, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции);
• непереносимость лактозы;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в т.ч. инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия Принцметала), а также симптомы, позволяющие предполагать ее наличие;
• окклюзионные заболевания периферических артерий;
• инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе);
• контролируемая артериальная гипертензия средней и тяжелой степеней, неконтролируемая артериальная гипертензия;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием лекарственных препаратов, содержащих эрготамин или его производные (в том числе метизергид) или других препаратов для терапии мигрени из группы агонистов 5НТ₁ рецепторов и 24 часа после их приема;
• одновременный прием ингибиторов МАО (МАО);
• возраст пациентов младше 18 и старше 65 лет.

При применении препарата наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД (3.3%).

Преимущественно отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших препарат Реасанз (5.4%), в/в инфузия препарата была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержания электролитов в сыворотке крови, биохимических показателей, нарушения функции печени, концентрации глюкозы в плазме крови), связанных с применением препарата Реасанз. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и у 6% пациентов в группе применения плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении препарата в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения препарата Реасанз у 1.5%, 1.1% и 1.6% пациентов, соответственно, а в группе применения плацебо у 0.6%, 0.6% и 0.6% пациентов, соответственно.

Эпизоды снижения систолического АД, требующего коррекции дозы

При применении препарата в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения систолического АД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29.4% пациентов, получавших лечение препаратом Реасанз, по сравнению с 18.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных нежелательных явлений отмечались между 13 и 17 ч после начала инфузии. В 84.4% случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены лекарственного препарата. Лишь 12% подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения препарата Реасанз, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися побочными эффектами (<10 %) являются: головокружение, утомляемость, парестезия, головная боль и «приливы» крови к лицу. Эти побочные эффекты носят преходящий характер, переносятся легко и проходят спонтанно. Некоторые из этих эффектов могут быть компонентами клинической картины самой мигрени.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100), редко (> 1/10000 < 1/1000), причем некоторые из них могут являться ассоциативными симптомами мигрени.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Часто: головокружение, парестезии, головная боль, сонливость, дизестезия, гипестезия.

Нечасто: тремор, гиперестезия, непроизвольные мышечные сокращения.

Редко: повышение или снижение мышечного тонуса, гипорефлексия, паралич языка, обморок.

Со стороны психической сферы

Нечасто: чувство страха, бессонница, нервозность, тревожность, снижение внимания, эйфория, депрессия, нарушение мышления, деперсонализация.

Редко: амнезия, усиление депрессии.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе.

Нечасто: диарея, дисфагия, метеоризм, запор.

Редко: хейлит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, синдром раздраженного кишечника, икота, спазм пищевода, язва желудка, боли в области слюнных желез, стоматит, зубная боль.

Со стороны дыхательной системы

Часто: чувство сдавления в горле.

Нечасто: ринит, фарингит, синусит, ларингит.

Редко: носовые кровотечения, гипервентиляция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: боль в костях.

Нечасто: боль в спине, артралгия, артроз, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения

Часто: нарушение зрения.

Нечасто: боль в глазах, раздражение глаз, фотофобия.

Редко: гемералопия ("куриная" слепота).

Со стороны кожных покровов

Часто: гипергидроз.

Нечасто: зуд.

Редко: крапивница, эритема, пилоэрекция ("гусиная" кожа).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ощущение сердцебиения, "приливы" с покраснением кожи.

Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления.

Редко: брадикардия.

Со стороны органа слуха

Нечасто: шум или боль в ушах.

Редко: гиперакузия, зуд в ушах.

Со стороны органа вкуса

Нечасто: нарушение вкусового восприятия.

Со стороны обмена веществ

Нечасто: жажда, обезвоживание.

Редко: гипокальциемия, гипогликемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто: учащенное мочеиспускание, полиурия.

Редко: ночная полиурия, боль в области почек, потемнение мочи.

Со стороны системы крови

Редко: носовое кровотечение, пурпура.

Прочие нарушения

Часто: утомляемость, нарушение температурного восприятия.

Нечасто: астения, лихорадка.

Редко: лимфаденопатия.

Лабораторные показатели

Редко: повышение концентрации билирубина, снижение концентрации кальция в крови.

Периферический вазодилататор. Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связываясь с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецепторов эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути обусловливают релаксацию стенок сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к уменьшению ОПСС и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротекторное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин при беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 мг/мл, обусловливает снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина в сыворотке крови около 18 нг/мл улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности.

У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению ОПСС и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим АД выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная СКФ — 30-75 мл/мин/1.73 м²), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в т.ч. отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для в/в введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность в/в терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Фроватриптан - селективный агонист 5-НТ_1В и 5-НТ_1D-серотониновых рецепторов и не проявляет существенной фармакологической активности в отношении 5-НТ_2-6-рецепторов, α-адренорецепторов, гистаминовых и бензодиазепиновых рецепторов. Фроватриптан избирательно воздействует на сосуды твердой мозговой оболочки, препятствуя их избыточной дилатации во время приступа мигрени. Фроватриптан вызывает избирательное сужение мозговых артерий, практически не оказывая при этом влияния на коронарные артерии. Улучшение состояния при приступе мигрени (снижение интенсивности боли) отмечается через 2 часа после приема препарата. Максимальный терапевтический эффект фроватриптана наступает через 4 ч после приема препарата.

Распределение

C_ss в сыворотке крови достигались через 4-6 ч после начала в/в инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде в/в инфузии, AUC и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

У здоровых добровольцев V_d в равновесном состоянии после в/в инфузии серелаксина составлял 0.267-0.339 л/кг, а у пациентов с острой сердечной недостаточностью — 0.593 л/кг.

AUC и C_ss серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и V_d в равновесном состоянии в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Основным путем его метаболизма, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится из организма. T_1/2 по окончании в/в введения составляет от 7 до 15.9 ч. По данным клинических исследований плазменный клиренс серелаксина составляет от 82 до 229 мл/кг/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Не получено данных, указывающих на то, что нарушения функции почек легкой или средней степени тяжести влияют на клиренс серелаксина. Исследований серелаксина у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени не проводилось.

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

После перорального приема в однократной дозе 2,5 мг C_max фроватриптана в крови, в среднем, достигается через 2-4 ч и составляет 4,2 нг/мл у мужчин и 7,0 нг/мл у женщин. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у мужчин ниже чем у женщин на 50 %. Биодоступность составляет 22 % у мужчин и 30 % у женщин. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность фроватриптана, но наблюдается незначительное увеличение времени ТC_max приблизительно на 1 ч. Объем распределения - 4,2 л/кг у мужчин и 3,0 л/кг у женщин. Период полувыведения фроватриптана приблизительно 26 часов.

Связь с белками плазмы крови около 15 %. Метаболизируется в печени под действием изофермента цитохтрома Р450, с последующим выведением почками. Средний клиренс у мужчин - 216 мл/мин, у женщин - 132 мл/мин.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого в системном кровотоке значительно повышается при беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре беременности и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период лактации, препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Реасанз на фертильность нет.

В связи с отсутствием клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применять препарат Фровамигран при беременности не следует.

Данных о выделении препарата Фровамигран с грудным молоком нет, поэтому при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание не рекомендуется проводить в течение 24 ч после приема препарата.

Препарат Реасанз не рекомендуется к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста.

Эпизоды снижения АД

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД. В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если систолическое АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз на 50%.

Следует прекратить лечение препаратом Реасанз, если систолическое АД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

Повторное в/в введение

Повторное в/в введение препарата Реасанз пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у 1 пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 ч; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной п/к инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину C_ss серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1.8-3.7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фровамигран можно применять только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнений.

Как и при применении других средств, предназначенных для купирования приступов мигрени, у пациентов, которым диагноз мигрени поставлен впервые или у пациентов с мигренью, протекающей с атипичными симптомами, перед началом лечения головной боли необходимо исключить возможность других неврологических заболеваний с потенциально тяжелыми последствиями. Необходимо помнить, что у пациентов с мигренью, имеется повышенный риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (например, инсульта или транзиторной ишемической атаки). Эффективность действия препарата Фровамигран при его применении до развития головной боли (в фазу ауры) не подтверждена. Подобно другим агонистам 5-НТ₁-рецепторов, препарат Фровамигран нельзя применять у пациентов, которые находятся в группе риска развития кардиоваскулярной патологии (включая курильщиков или пациентов, находящихся на никотинзаместительной терапии), без предварительного исключения сердечно-сосудистых заболеваний. При этом особое внимание должно уделяться женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде, и мужчинам старше 40 лет.

Отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы не исключает возможности развития побочных эффектов со стороны этой системы. После приема препарата Фровамигран могут возникать такие преходящие побочные эффекты, как боль и чувство стеснения в грудной клетке. Боль может быть интенсивной и иррадиировать в область шеи. Если имеются основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ИБС, назначать дальнейший прием препарата Фровамигран нельзя; необходимо провести соответствующее диагностическое обследование. Интервал между приемом препарата Фровамифан и какого-либо средства, содержащего эрготамин, должен составлять 24 часа.

Нельзя превышать рекомендованную дозу препарата Фровамигран . В случае слишком частого приема препарата (повторные приемы в течение нескольких дней подряд) действующее вещество может накапливаться в организме, что приводит к увеличению числа побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию препарата Фровамигран на способность управлять транспортным средством не проводились. Сонливость может быть как симптомом мигрени, так и результатом назначения препарата Фровамигран . Поэтому, в период применения препарача Фровамигран пациентам необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие препараты (антагонисты альдостерона), блокаторы медленных кальциевых каналов, вазодилатирующие препараты, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственное взаимодействие представляется низкой.

Несовместимость

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

При одновременном приеме в течение одного и того же приступа мигрени фроватриптана с эрготамином, его производными или другими агонистами 5-НТ₁ рецепторов возникает риск повышения артериального давления (интервал между приемами должен быть не менее 24 ч).

Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами МАО, так как нельзя полностью исключить риск возникновения серотонинового синдрома и повышения артериального давления.

При совместном приеме препарата Фровамигран и пероральных препаратов зверобоя продырявленного и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышается риск развития серотонинового синдрома. Совместное применение с флувоксамином (ингибитор цитохрома CYP1A2) может привести к увеличению концентрации фроватриптана в крови на 27-49 %. При приеме пероральных контрацептивов концентрация фроватриптана в плазме увеличивается на 30 %, при этом увеличения количества побочных эффектов не наблюдается.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение систолического АД.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии (инфузионная терапия, а в некоторых случаях - применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).

В случае передозировки возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, симптоматическая терапия. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию в плазме неизвестно.