Реаферон-ЕС и Респикомб Эйр

Взрослым в составе комплексной терапии:

• острого вирусного гепатита В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; препарат не эффективен при развивающейся печеночной коме и
  холестатическом течении заболевания);
• острого затяжного гепатита В и С, хронического активного гепатита В и С, хронического гепатита В с дельта-агентом, без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
• рака почки IV стадии, волосатоклеточного лейкоза, злокачественных лимфом кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез, ретикулосаркоматоз), саркомы Капоши,
  базально-клеточного и плоскоклеточного раках кожи, кератоакантомы, хронического миелолейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, сублейкемического миелоза,
  эссенциальной тромбоцитемии;
• вирусного конъюнктивита, кератоконъюнктивита, кератита, кератоиридоциклита, кератоувеита.

В комплексной терапии у детей от 1 года:

• при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии);
• при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС+бета₂-адреномиметик длительного действия): у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и (бета_2-адреномиметиков быстрого действия; у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

ХОБЛ: лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от его расчетного нормального значения), у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.

Препарат применяют в/м, п/к, в очаг или под очаг поражения, субконыонктивалъно и местно. Непосредственно перед применением содержимое ампулы или флакона растворяют в воде д/и или 0.9% растворе натрия хлодира (в 1 мл - при в/м, п/к введении и в очаг, в 5 мл - при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть бесцветным, прозрачным или со слабой опалесценцией, без осадка и посторонних включений. Время растворения должно составлять около 3 мин.

В/м и п/к введение

При остром вирусном гепатите В препарат вводят по 1 млн.ME 2.раза/сут в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн. ME/сут и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн. ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн.ME .

При остром затяжном и хроническом вирусном гепатите В при исключении дельта-агента и без признаков цирроза печени препарат вводят по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 месяцев или после окончания 1-2 месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом без признаков цирроза печени препарат вводят по 500 тыс.— 1 млн.ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом и признаками цирроза печени препарат вводят по 250- 500 тыс. ME/сут 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.

При остром затяжном и хроническом активном гепатите С без признаков цирроза печени препарат вводят по 3 млн.ME 3 раза в неделю в течение 6-8 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 месяцев. Повторный курс лечения через 3-6 месяцев.

При раке почки препарат применяют по 3 млн.ME ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн.ME до 300 млн.ME и более.

При волосатоклеточном лейкозе препарат вводят ежедневно по 3-6 млн.ME в течение 2-х месяцев. После нормализации клинического анализа крови суточную дозу препарата снижают до 1-2 млн.ME. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн.ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индукционной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии) - по 1 млн.ME1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши препарат вводят по 3 млн.ME/сут ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспйдия хлорид, циклофосфамид) и ГКС. При опухолевой стадии грибовидного микоза, первичном ретикулезе и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать в/м введение препарата по 3 млн.ME и внутриочаговое - по 2 млн.ME в течение 10 дней.

У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39°С и в случае обострения процесса, введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При хроническом миелолейкозе препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно или по 6 млн.ME через лень. Срок лечения от 10 недель до 6 месяцев.

При гистиоцитозе из клеток Лангерганса препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно в течение 1 месяца. Повторные курсы с 1-2-месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублепкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитемии для коррекции гинертромбоцитоза - по 1 млн.ME ежедневно или через 1 сутки в течение 20 дней.

При респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. ME на килограмм веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в педелю в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.

У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение препарата рекомендуется одновременное применение парацетамола или индометацина.

Перифокальное введение

При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме препарат вводят под очаг поражения по 1 млн.ME 1 раз/сут ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций, введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивалыюе введение

При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции препарата в дозе но 60 тыс. ME в объеме 0.5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0.5% раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25 инъекций.

Местное применение

Для местного применения содержимое ампулы препарата растворяют в 5.0 мл 0.9 % раствора натрия хлорида д/и. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон и хранить раствор в холодильнике при 4-10 °С не более 12 ч.

При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз/сут. По мере исчезновения воспалительных явлений число инсталляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения - 2 недели.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженные нарушения сердечного ритма;
• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, в т.ч., вызванная наличием метастазов, хронический гепатит с дскомпенсированным циррозом печени, аутоиммунный гепатит;
• эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков;
• аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• применение иммунодепрессантов после трансплантации;
• заболевания щитовидной железы, не поддающиеся контролю общепринятыми терапевтическими методами;
• КК ниже 50 мл/мин (при назначении в комбинации с рибавирином),
  при применении в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина;
• применение у мужчин, партнерши которых беременны;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

• почечная и/или печеночная недостаточность, выраженная миелосупрсссия.
• психические нарушения, особенно выражающиеся депрессией, суицидальными мыслями и попытками в анамнезе.
• пациентам с псориазом, саркоидозом.

Детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Беременность, период лактации, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия (т.к. лечение бета₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, кортикостероиды и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушения ритма сердца, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии; тяжелая артериальная гипертензии; аневризма любой локализации; другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистых поражений, особенно атеросклеротические); врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QT_c>0.44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

Частота развития нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: "очень частые" - 1/10, "частые" - более 1/100, но менее 1/10, "нечастые" - более 1/1000, но менее 1/100. "редкие" - более 1/10000, но менее 1/1000 и "очень редкие" при встречаемости менее 1/10000, включая отдельные сообщения.

При применении Реаферона-ЕС (в клинических исследованиях и вне клинических исследований) наблюдались следующие нежелательные явления:

Часто при парентеральном введении препарата наблюдается гриппоподобпый синдром (озноб. повышение температуры, астения, усталость, утомляемость, миалгии, артралгии, головные боли), частично купирующийся парацетамолом, индометацином. Как правило, гриппоподобный синдром проявляется в начале лечения и уменьшается при продолжении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмии, преходящая обратимая кардиомиопатия; очень редко - артериальная гипотензия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, боли в животе, диспепсия, нарушения аппетита, снижение массы тела, рвота, диарея; очень редко - панкреатит, гепатотоксичность.

Со стороны ЦНС: редко - раздражительность, нервозность, депрессия, астения, бессонница, беспокойство, нарушение способности к концентрации внимания, суицидальные мысли, агрессивность; очень редко - нейропатии, психоз.

Со стороны кожных покровов: редко - кожные высылания и зуд. повышенное потоотделение, выпадение волос. При введении в очаг или под очаг поражения редко - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения препарата.

Со стороны эндокринной системы: на фоне длительного применения препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. Очень редко - сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: при применении препарата возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющиеся лейкопенией, лимфопеиией, тромбоцитопенией, анемией, повышением активности АЛТ, ЩФ, концентрации креатинина, мочевины. Как правило, эти изменения обычно бывают незначительными, бессимптомными и обратимыми.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, судороги в ногах, боль в спине, миозит, миалгии.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, кашель, диспное, пневмония.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: редко - аутоиммунная патология (васкулит, ревматоидный артрит, волчаночноподобный синдром); очень редко - саркоидоз, апгионевротический аллергический отек, анафилаксия, отек лица.

Со стороны органов зрения: при местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны гиперемия, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода. Редко - кровоизлияния в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: редко - нарушение слуха.

При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение препарата следует прекратить.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит; нечасто - грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек; очень редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия, повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови.

Нарушения психики: нечасто - дисфория; очень редко - отклонения в поведении, нарушения сна, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - тубоотит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT_с, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, гиперемия, приливы крови к коже лица; редко - желудочковые экстрасистолы, стенокардия, повышение АД, снижение АД; очень редко - фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - ринит, кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы. Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие парадоксального бронхоспазма.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечные спазмы, миалгия; очень редко - снижение плотности костной ткани, замедление роста у детей и подростков.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Общие реакции: очень редко - периферические отеки; частота неизвестна - утомляемость.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение С-реактивного белка.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением формотерола: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QT_c.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки. Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клиническими симптомами, можно лечить с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропиопат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении ингаляционных ГКС в высоких дозах в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения минеральной плотности костной ткани, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы.

Возможны также реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

Препарат обладает противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулируюшей активностью.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, являющийся в препарате действующим веществом, синтезируется бактериальными клетками штамма Escherichia coli SG-20050/pIF16. в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерферона альфа-2b. Он представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, и идентичен по характеристикам и свойствам человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2b.

Противовирусное действие интерферона альфа-2b проявляется в период репродукции вируса путем активного включения в обменные процессы клеток. Интерферон, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток, инициирует ряд внутриклеточных изменений, включающих в себя синтез специфических цитокинов и ферментов (2-5-адепилатсинтетазы и протеинкиназы), действие которых тормозит образование вирусного белка и вирусной рибонуклеиновой кислоты в клетке. Иммуномодулирующее действие интерферона альфа-2b проявляется в повышении фагоцитарной активности макрофагов, усилении специфического цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени, изменении количественного и качественного состава секретируемых цитокинов. изменении функциональной активности иммунокомиетентных клеток, изменении продукции и секреции внутриклеточных белков. Противоопухолевое действие препарата реализуется за счет подавления пролиферации опухолевых клеток и синтеза некоторых онкогенов, приводящее к ингибированию опухолевого роста.

Комбинированное лекарственное средство для ингаляционного применения, содержит беклометазона дипропионат и формотерол - два активных вещества с разными механизмами действия, которые проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на дыхательные пути и легкие, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1-3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы. В ходе клинического исследования было показано, что влияние лекарственного средства на ФВД соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает воздействие на ФВД одного беклометазона дипропионата.

С_max интерферона альфа-2b при парентеральном введении препарата наблюдается через 2-4 ч. Через 20-24 ч после введения рекомбинантный интерферон альфа-2b в сыворотке крови не определяется. Содержание интерферона альфа-2b в сыворотке крови находится в прямой зависимости от дозы введенного препарата и кратности введения.

Метаболизм осуществляется в печени, частично выводится в неизмененном виде, главным образом, через почки.

Системная экспозиция беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших лекарственное средство однократно (4 дозы по 100/6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная C_max при применении препарата были соответственно на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0.5 ч против 2 ч) при применении по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные C_max формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения лекарственного средства, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, обладающий более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство - беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы соответственно. После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), небольшим V_d в равновесном состоянии в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.

Связывание с белками плазмы умеренно высокое.

Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с калом в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T_1/2 беклометазона дипропиопата и Б-17-МП составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Формотерол

После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменная C_max неизмененного формотерола достигается в пределах 0.5-1 ч. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом связывание с альбумином составляет 34%. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении в терапевтических дозах. После приема внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной. Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером. После приема формотерола внутрь (40-80 мкг) у здоровых добровольцев 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8 дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности при беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие, проведенные на животных, не выявили каких-либо клинически значимых эффектов.

Нет клинических данных по применению при беременности. Исследования, проведенные на животных, с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только после их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием бета₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения при беременности и, особенно, в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию.

При беременности лекарственное средство следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Клинических данных по применению препарата в период грудного вскармливания у человека недостаточно. Хотя отсутствуют данные экспериментов на животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, секретируется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у человека, но у животных он выделялся с грудным молоком. Можно применять у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

Противопоказан детям до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Для своевременного выявления отклонений от нормы лабораторных показателей, которые могут возникнуть в ходе терапии, общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 недели.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 50×10⁹/л. абсолютного числа иейтрофилов менее 0.75×10⁹/л рекомендуется временное снижение дозы в 2 раза и повторение анализа через 1-2 недели. Если изменения сохраняются, лечение рекомендуется прекратить.

При снижении числа тромбоцитов до значения менее 25×10⁹/л, абсолютного числа нейтрофилов менее 0.50×10⁹/л лечение рекомендуется прекратить.

В случае развития реакций гинерчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения терапии.

В случае появления признаков нарушения функции печени за больным необходимо установить тщательное наблюдение. При прогрессировании симптомов введение препарата следует прекратить.

При легком и умеренном нарушении функции почек их функциональное состояние необходимо тщательно контролировать.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу, у пациентов с нарушениями свертываемости крови, выраженной миелосупресией. У пациентов, длительно получающих Реаферон-ЕС, в редких случаях наблюдаются пневмопиты и пневмонии. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение глюкокортикостериодной терапии способствуют купированию легочных синдромов.

У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотрошюго гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев. При возникновении нарушений функции щитовидной железы или ухудшения течения имеющихся заболеваний, не поддающихся адекватной медикаментозной коррекции, необходимо отменить препарат.

В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания. Данные расстройства обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях для их полного обратного развития необходимо до 3 недель. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение Реафероном-ЕС и обеспечить консультацию психиатра. Суицидальные мысли и попытки чаще отмечаются у пациентов детского, в первую очередь подросткового возраста (2.4%), чем у взрослых (1%). Если терапия с использованием интерферона альфа-2b признана необходимой у взрослых пациентов с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе), ее следует начинать, только если проводится соответствующий индивидуальный скрининг и терапия психического нарушения. Использование интерферона альфа-2b у детей и подростков с серьезными нарушениями психики (в т.ч. в анамнезе) противопоказано.

При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация окулиста. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Реафероном-ЕС.

У пожилых пациентов, получающих препарат в высоких дозах, возможны нарушения сознания, кома, судороги, энцефалопатии. В случае развития подобных нарушений и неэффективности снижения дозы, лечение следует прекратить.

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ. При развитии артериальной гииотензии рекомендуется обеспечить адекватную гидратацию и соответствующую терапию.

У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносуттрессия может быть менее эффективной, т.к. интерферон оказывает стимулирующее воздействие на иммунную систему.

При длительном применении препарат интерферона альфа может вызывать у отдельных лиц появление антител к интерферону. Как правило, титры антител невысоки, их появление не приводит к снижению эффективности лечения.

С осторожностью назначают пациентам с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов аутоиммунного заболевания следует провести тщательное обследование и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. Редко терапия интерфероном альфа ассоциируется с возникновением или обострением псориаза, саркоидоза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата, содержащего данную комбинацию, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.

Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QT_c, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственных препаратов (QT_c>0.44 сек) следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c.

Также требуется соблюдение осторожности, когда лекарственное средство применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, фсохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией. При лечении бета₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, т.к. нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикоиды, глюкокортикоиды и диуретики.

Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ингаляции формотерола в высоких дозах могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. При применении данной комбинации следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Если планируется общая анестезия препаратами галогеновых углеводородов, необходимо предупредить пациента не проводить ингаляции в течение, как минимум, 12 ч до начала анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).

Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение нельзя резко прекращать, дозу следует снижать постепенно и под контролем врача.

Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над симптомами бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, поэтому требуется срочное проведение медицинского обследования пациента. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию - о необходимости применения антибиотиков.

Пациентам не следует начинать лечение во время обострения бронхиальной астмы, или если у них наблюдается значительное усугубление тяжести ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения могут возникать серьезные, связанные с бронхиальной астмой, нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения данной комбинацией, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм следует купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, перевести пациента на альтернативную терапию. Данную комбинацию не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Ингаляции для снятия симптомов бронхиальной астмы следует проводить в ответ на развитие астматических симптомов, но они не предназначены для регулярного профилактического применения, например, перед физической нагрузкой. Для этого следует рассмотреть возможность применения отдельного бронходилататора быстрого действия.

При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся дети моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковым моментом развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение данным лекарственным средством.

Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС, могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва. Пациентам, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска. Эту возможность остаточного нарушения функции надпочечников всегда следует иметь в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях необходимо рассматривать вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.

Интерферон альфа-2b способен снижать активность изоферментов цитохрома Р450 и, следовательно, влиять на метаболизм циметидина, фенитоина, курантила, теофиллина. диазепама, пропранолола, варфарина. некоторых цитостатиков. Может усиливать нейротоксическое, миелотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ним. Следует избегать совместного назначения с препаратами, угнетающими ЦНС. иммуносупрессивными препаратами (включая пероральные и парентеральные формы ГКС).

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболиризующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Реаферона-ЕС с теофиллином необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При совместном применении Реаферона-ЕС и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Употребление алкоголя во время лечения не рекомендуется.

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Не следует применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев. При совместном приеме препарата и других бета-адреномиметиков возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие бета-адренергические препараты.

Совместное применение лекарственного средства и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогеновых углеводородов.

В результате применения (бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикоидами, глюкокортикоидами и диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительность к этанолу.

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является интерферон альфа-2b, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.