Ребинолин и Эводин

• лечебно-профилактическая иммунизация против бешенства при любых повреждениях кожных покровов (укусах, любых ранах и царапинах), нанесенных дикими или домашними животными, больными бешенством, с подозрением на бешенство, находящимися под ветеринарным наблюдением и вне его, а также при попадании на слизистые оболочки или поврежденную кожу слюны зараженных животных.

Внутримышечно, взрослым и детям - 20 МЕ/кг (0,133 мл/кг), однократно. Доза не должна превышаться ни при каких обстоятельствах, т.к. введение иммуноглобулина может частично подавить продукцию собственных антител. Если введение анатомически возможно, максимально допустимая часть дозы препарата должна быть введена путем инфильтрации вокруг раны, а остаток - внутримышечно (в верхний наружный квадрант ягодицы). Следует избегать центральной части ягодичной области, т.к. существует риск повреждения седалищного нерва.

Одновременно вводится первая доза вакцины для профилактики бешенства (приготовленная на культуре диплоидных клеток человека) в другой участок тела, желательно как можно дальше от места введения иммуноглобулина антирабического (предпочтительно в область дельтовидной мышцы).

Если терапия была отложена по какой-либо причине, препарат должен быть введен не позднее восьмого дня после первой дозы вакцины, независимо от интервала времени между контактом с вирусом и началом терапии.

Препарат нельзя вводить, используя тот же самый шприц или в тот же самый анатомический участок тела, что и вакцину для профилактики бешенства.

Для обеспечения хорошей инфильтрации пораженных участков тела у детей (особенно имеющих множественные ранения) доза препарата может быть разведена в 2-3 раза в 0.9% растворе натрия хлорида.

Иммуноглобулин антирабический следует вводить исключительно в комбинации с вакциной для профилактики бешенства. Единственное исключение составляют лица, которые уже были провакцинированы с использованием вакцииы для профилакгики бешенства и у которых подтверждено наличие антирабических антител. Эти лица должны получить только вакцину.

Терапия должна быть прекращена, если животное остается здоровым в течение 10-дневного периода наблюдения или если у умерщвленного животного не обнаружено вируса бешенства после проведения соответствующих лабораторных исследований.

Не существует (100% летальность при заболевании бешенством перекрывает любые противопоказания).

С осторожностью: у пациентов с документированной аллергией на какой-либо компонент препарата.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации NYHA; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе, у пожилых пациентов.

Местные реакции: болезненность и дискомфорг в месте введения.

Системные реакции: гипертермия, аллергические реакции (кожные реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек), головокружение, рвота, снижение артериального давления, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Ребинолин представляет собой буферный изотонический раствор специфического человеческого антирабического иммуноглобулина, полученный из плазмы доноров, иммунизированных инактивированной вакциной для профилактики бешенства (приготовленной на основе штамма, выращенного на культуре диплоидных клеток человека), и содержащий большое количество специфических антител против вируса бешенства. Введение непосредственно после инфицирования формирует пассивный иммунитет к вирусу бешенства, увеличивает продолжительность инкубационного периода и этим способствует эффективной вакцинации при проведении комплексной иммунопрофилактики бешенства.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

C_max антител достигается через 2-3 дня после внутримышечного введения антирабического иммуноглобулина.

T_1/2 антител составляет от 3 до 4 недель. Иммуноглобулин G и иммуноглобулин G-комплексы разрушается в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1.25 мг до 60 мг время достижения C_max составляет от 3 до 5.5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его C_max в плазме крови была равна 5.6±1.3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и AUC. При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4.0-5 часов после приема лекарственного средства.

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2В6 и 3А4. После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1.25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32.5 до 39.8 часов. При многократном приеме – от 32.9 до 38.8 ч. У здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводится почками и примерно 42.8% выводится через кишечник (включая и метаболиты).

Применение данного препарата во время беременности в контролируемых клинических исследованиях не изучалось, поэтому в период беременности и лактации препарат следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка. Длительный опыт медицинского применения иммуноглобулинов не позволяет ожидать никакого вредного влияния на течение беременности, а также на плод и новорожденного.

Следует иметь в виду, что иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, что может способствовать передаче ребенку защитных антител (пассивного иммунитета).

Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Повторное введение препарата не должно проводиться после начала программы иммунизации вакциной для профилактики бешенства, т.к. может снизить максимальный иммунитет.

Не вводить препарат внутривенно (риск анафилактического шока). Перед введением убедиться, что игла не проникла в кровеносный сосуд.

Аллергические реакции на антирабические иммуноглобулины человеческого происхождения при внутримышечном введении наблюдаются редко. В случае развития шока, провести стандартную терапию. При гиперчувствительности к препаратам крови (в анамнезе) следует применять антигистаминные лекарственные средства (при этом необходимо тщательное наблюдение за пациентом).

Как можно раньше после укуса и независимо от времени, прошедшего после контакта, должна быть проведена хирургическая и антисептическая обработка раны (включая обильное промывание водой с мылом и дезинфицирование с использованием четвертичных солей аммония). После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением врача по крайней мере в течение 20 мин. После введения иммуноглобулина временное повышение содержания антител может вызывать ложноположительные результаты при проведении серологических тестов. Чтобы избежать возможного взаимодействия между несколькими различными препаратами, необходимо сообщить врачу о любой другой проводящейся терапии.

С целью недопущения риска переноса инфекционных возбудителей проводят тщательный контроль отбора донорской крови посредством исследования каждого сданного объема крови и общего объема плазмы, особенно в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2, вируса гепатита В, вируса гепатита С, кроме того проводится обработка раствором детергента, термическая обработка и нанофильтрация.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта приема эвоглиптина такими пациентами. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводилось почками и примерно 42.8% выводилось через кишечник (включая и метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Сообщений об остром панкреатите у пациентов, принимавших эвоглиптин, не имеется. Но острый панкреатит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Повышает эффект (взаимно) вакцин для профилактики бешенства и используется в комплексе с ними. Особенно рекомендуется сочетание с инактивированной вакциной для профилактики бешенства, приготовленной на культуре диплоидных клеток человека, поскольку последняя имеет высокую иммуногенность и индуцирует активный противовирусный иммунитет.

Введение иммуноглобулинов может отрицательно влиять на эффективность вакцин, содержащих ослабленные живые вирусы кори, краснухи, эпидемического паротита или ветряной оспы. Поэтому между введением Ребинолина и аттенуированной живой вакциной необходимо соблюдать интервал в течение 3 месяцев.

Совместим с противостолбнячной сывороткой и антибиотиками.

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии AUC не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC (T/R) = 1.02 (90% ДИ 0.99 – 1.06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0.94 (90% ДИ 0.89 – 0.98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1.06 (90% ДИ 1.01 – 1.12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC (T/R) = 0.84 (90% ДИ 0.79 – 0.89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2.17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2.02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

Случаи передозировки не описаны.