Ревалгин и Синдаксел

• слабо или умеренно выраженный болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов - почечная и желчная колики, спазмы кишечника, дисменорея и другие спастические состояния внутренних органов;
• для кратковременного симптоматического лечения при головных болях, мигренозных болях, болях в суставах, невралгии, ишиалгии, миалгии;
• как вспомогательное средство может применяться для уменьшения болей после хирургических и диагностических вмешательств;
• для снижения повышенной температуры тела при простудных и инфекционно-воспалительных заболеваниях.

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение б месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии;
  метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами)

Парентерально (в/в, в/м).

Взрослым и подросткам старше 15 лет при острых тяжелых коликах вводят в/в медленно (по 1 мл в течение 1 мин) по 2 мл; при необходимости повторно через 6-8 ч. Для медленного в/в введения обычно достаточно 2 мл препарата.

В/м вводят 2 мл раствора 2 раза/сут; суточная не должна превышать 4 мл. Продолжительность лечения не более 5 дней.

В/м или в/в Ревалгин назначают детям в зависимости от возраста в следующих разовых дозах:

При необходимости может быть назначено повторное введение препарата в таких же дозах.

Раствор несовместим в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Перед введением инъекционного раствора его следует согреть в руке.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 мин до введения Синдаксела. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Синдаксел вводится в/в в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м² с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Синдаксел для лечения Саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели. Введение препарата Синдаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Синдаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Синдаксела следует снизить на 20%. Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

• угнетение костномозгового кроветворения;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции печени или почек;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тахиаритмия;
• острая перемежающаяся порфирия;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• гиперплазия предстательной железы (с клиническими проявлениями);
• кишечная непроходимость и мегаколон;
• коллапс;
• беременность (I триместр и последние 6 недель);
• период лактации;
• ранний детский возраст (до 3 мес или с массой тела менее 5 кг);
• повышенная чувствительность к производным пиразолона (бутадион) и другим компонентам препарата.

С осторожностью и под контролем врача следует применять препарат больным с нарушенной функцией печени или почек, при склонности к артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышенной индивидуальной чувствительности к НПВС или ненаркотическим анальгетикам (в т.ч. "аспириновая триада" в анамнезе).

Детям и подросткам до 18 лет препарат следует применять только по назначению врача.

• беременность и период кормления грудью;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью: тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

В терапевтических дозах препарат обычно хорошо переносится.

Иногда возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, очень редко - анафилактический шок, крапивница), ангионевротический отек.

В единичных случаях - чувство жжения в эпигастральной области, сухость во рту, головная боль.

Возможны головокружение, снижение АД, тахикардия, цианоз.

При длительном приеме - нарушения кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (может проявляться следующими симптомами: немотивированный подъем температуры, озноб, боль в горле, затруднение глотания, стоматит, а также развитие явлений вагинита или проктита).

При склонности к бронхоспазму возможно провоцирование приступа.

В очень редких случаях - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко (обычно при длительном приеме или назначении высоких доз) - нарушения функции почек, олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание очи в красный цвет.

Очень редко: снижение потоотделения, парез аккомодации, затрудненное мочеиспускание.

Местные реакции: при в/м введении возможны инфильтраты в месте введения.

О всех побочных эффектах следует сообщать лечащему врачу.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает па 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Синдаксела могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны костио-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Со стороны функции печени: увеличение активности "печеночных" трансаминаз (чаще ACT), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Спазмоанальгетик. В состав препарата входят ненаркотический анальгетик метамизол натрия (анальгин), миотропное спазмолитическое средство питофенона гидрохлорид и холиноблокирующее средство фенпивериния бромид.

Метамизол является производньм пиразолона. Обладает болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительньм действием.

Питофенон, подобно папаверину, оказывает прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вызывает ее расслабление.

Фенпивериний за счет холиноблокирующего действия оказывает дополнительное расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру.

Сочетание трех компонентов препарата приводит к взаимному усилению их фармакологического действия, выражающееся в облегчении боли, расслаблении гладких мышц, снижении повышенной температуры тела.

Синдаксел (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. Но экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.

При повторных инфузиях не кумулирует.

Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м², соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.

Не использовать для купирования острых болей в животе (до выяснения причины).

В период лечения препаратом нельзя применять алкоголь.

Парентеральное введение обычно используется в экстренных случаях (почечная или печеночная колика) и в тех случаях, когда прием внутрь невозможен (или нарушено всасывание из ЖКТ). Требуется особая осторожность при введении 2 мл раствора и более (риск резкого снижения АД). В/в инъекцию следует проводить медленно, в положении лежа и под контролем АД,ЧСС и частоты дыхания.

При длительном (более недели) применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты физической и психической реакции.

Применение Синдаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Синдаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Синдаксел, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно па протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (до начала и в процессе лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Синдаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Пациентам во время лечения Синдакселом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Синдаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания па кожу или слизистые оболочки, которые в случае контакта с препаратом необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Одновременное применение Ревалгина с другими ненаркотическими анальгетиками может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

Трициклические антидепрессанты, противозачаточные средства для приема внутрь, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола в печени и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола.

Одновременное применение с циклоспорином снижает уровень последнего в крови.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия.

При совместном назначении с Н₁-гистаминоблокаторами, бутирофенонами, фенотиазинами, амантадином и хинидином возможно усиление м-холинолитического действия.

При совместном применении с этанолом - взаимное усиление эффектов.

Одновременное применение с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии.

Рентгеноконтрастные лекарственные средства и коллоидные кровезаменители не должны применяться во время лечения препаратами, содержащими метамизол натрия.

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические лекарственные средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикостероиды и индометацин, может увеличивать выраженность их действия.

Эффект усиливают кодеин, Н₂-гистаминоблокаторы и пропранолол (замедляет инактивацию метамизола натрия).

Раствор для инъекций фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

При необходимости одновременного применения указанных и других лекарственных препаратов следует проконсультироваться с врачом.

Цисплатин снижает общий клиренс Синдаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Синдаксел вводят после цисплатина). Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание Синдаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм Синдаксела.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Синдаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

При передозировке препаратом могут наблюдаться следующие симптомы: рвота, ощущение сухости во рту, изменение потовыделения, нарушение аккомодации, артериальная гипотензия, сонливость, спутанность сознания, нарушение функции печени и почек, судороги.

Лечение - симптоматическое.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая пейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.