Ревелиза и Сунитиниб

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (в первые 6-12 ч от начала заболевания).

Тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде (после исключения внутричерепного кровотечения).

Тромболитическая терапия острой тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии).

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами; нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Принимают внутрь. Доза составляет 25-75 мг/сут. Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к алтеплазе, возраст старше 80 лет, терапия острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений: обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес; геморрагический диатез; одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3); заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге); внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе; подозрение на геморрагический инсульт; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму, полученную на фоне развивающегося инфаркта миокарда); недавно перенесенная черепно-мозговая травма; длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин); роды в течение предыдущих 10 дней; недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная или яремная вена); тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит; бактериальный эндокардит, перикардит; острый панкреатит; подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес; артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен; новообразования с повышенным риском кровотечения; повышенная чувствительность к алтеплазе.

Дополнительные противопоказания в случае применения для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии: геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе; ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

Дополнительные противопоказания в случае применения для лечения острого ишемического инсульта: начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания; быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии; тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ); судороги в начале инсульта; сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев; возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета; применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ; количество тромбоцитов <100 000/мкл; систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст. или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ; концентрация глюкозы в крови <3 или >20 ммоль/л.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст; повышенная чувствительность к сунитинибу.

Со стороны системы кроветворения: возможно кровотечение, ограниченное местом инъекции (не является основанием для прекращения лечения). Риск геморрагических осложнений возрастает при применении дозы 100 мг и более (в единичных случаях - внутричерепные кровоизлияния).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синдром реперфузии миокарда), местная эмболия кристаллами холестерина или микротромбоэмболия.

Наиболее часто (>20%): усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией сунитинибом, были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость во рту; часто - боль во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; в редких случаях (в большинстве случаев при наличии факторов риска) - миопатия и/или рабдомиолиз в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия; в отдельных случаях - расстройства вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт"; в отдельных случаях - кардиомиопатия вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи); в отдельных случаях - протеинурия, нефротический синдром; имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли; сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз с переходом в гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Аллергические реакции: сообщается о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: в отдельных случаях - серьезные инфекции (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Тромболитическое средство. В кровяном русле остается неактивным до тех пор, пока не соединяется с фибрином, к которому имеет высокое сродство; после чего стимулирует переход связанного с фибрином плазминогена в активный плазмин. Действует непосредственно на фибриновый сгусток и способствует его растворению. Влияние на компоненты фибринолитической системы крови незначительно. Обладает низкой антигенной активностью.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Показана способность сунитиниба ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

После болюсного введения концентрация активного вещества в плазме от исходной составляет 50% через 5 мин; 20% - через 10 мин; менее 10% - через 20 мин.

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей крови и метаболизируется главным образом в печени.

При приеме внутрь сунитиниб хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.

V_d составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.

C_ss сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Сунитиниб выводится в основном с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится примерно 16% дозы. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.

T_1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.

Имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30% ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Клинический опыт применения алтеплазы при беременности ограничен.

В экспериментальных исследованиях показано, что алтеплаза не проникает через плацентарный барьер у крыс; отрицательного влияния на плод не обнаружено.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии сунитинибом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

На основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

В случае развития геморрагических осложнений введение алтеплазы следует прекратить, по возможности вызвать сдавление кровоточащего сосуда; благодаря короткому T_1/2 алтеплазы проведения коагуляционной терапии обычно не требуется.

С осторожностью, предварительно оценив степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения, следует применять при: недавно выполненной в/м инъекции или небольших недавних вмешательствах, таких как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаже сердца при реанимации; заболеваниях (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов применение алтеплазы можно рассматривать лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: систолическое АД > 160 мм рт.ст.; пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: применение у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях: все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения; наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов; задержка начала лечения; у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение алтеплазы начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг). У пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая эффективность лечения, поэтому вопрос о применении алтеплазы следует решать с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами: положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии; смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту; повышается риск кровотечения.

С осторожностью следует применять у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

В начале каждого цикла терапии следует провести полный анализ гематологических показателей.

Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, кровотечения из мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови.

При необходимости применения сунитиниба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение последних 12 месяцев (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия) следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии следует периодически проводить обследование для выявления клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.

При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с показателями ФВЛЖ <50% или уменьшении этого показателя >20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT_cF. Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения сунитинибом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Пациентов следует обследовать на предмет возникновения артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль.

Поскольку при применении сунитиниба могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Во время лечения сунитинибом периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить применение сунитиниба. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по рекомендации лечащего врача.

Рекомендуется исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней или тяжелой степени не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом возможно увеличение C_max и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.

При одновременном применении сунитиниба с другими ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) возможно повышение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, суточную дозу сунитиниба следует уменьшить на 12.5 мг. В этом случае суточная доза должна быть не менее 37.5 мг.

При одновременном применении сунитиниба в разовой дозе с индуктором CYP3A4 - рифампином уменьшается C_max и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.

При одновременном применении сунитиниба с другими индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) возможно уменьшение концентрации сунитиниба.

Следует избегать одновременного применения сунитиниба с индукторами СYР3А4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба следует увеличить на 12.5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87.5 мг/сут при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62.5 мг/сут при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.