Артикаин с адреналином и Кампто ЦС

Для местной анестезии (инфильтрационная и проводниковая анестезия) в стоматологии:

• плановые вмешательства, такие как неосложненное удаление одного или нескольких зубов, обработка кариозных полостей, обтачивание зубов перед протезированием.

Лечение местно-распространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Препарат предназначен для применения в ротовой полости и может вводиться только в ткани, где отсутствует воспаление.

Проводить инъекцию в воспаленные ткани нельзя.

Препарат нельзя вводить внутривенно.

Для того чтобы избежать случайного попадания препарата в кровеносные сосуды, перед его введением всегда следует проводить двухэтапную аспирационную пробу с поворотом иглы на 90° и 180°.

Основных системных реакций, которые могут развиться в результате случайного внутрисосудистого введения препарата, можно избежать, соблюдая технику инъекции: после проведения аспирационной пробы медленно вводят 0.1-0.2 мл препарата, затем, не ранее чем через 20-30 сек, медленно вводят остальную дозу препарата. Давление инъекции должно соответствовать чувствительности тканей.

Для предотвращения инфицирования (в т.ч. вирусом гепатита) необходимо следить за тем, чтобы при заборе раствора из ампул всегда использовались новые стерильные шприцы и иглы.

Открытые картриджи нельзя использовать повторно для других пациентов (опасность заражения гепатитом)!

Нельзя использовать поврежденные картриджи.

Лекарственный препарат не следует применять, если раствор изменил свой цвет или стал мутным.

Для анестезии при неосложненном удалении зубов верхней челюсти при отсутствии воспаления обычно достаточно создания депо препарата Артикаин с адреналином в области переходной складки путем его введения в подслизистую оболочку с вестибулярной стороны (по 1.7 мл препарата на зуб). В отдельных случаях для достижения полной анестезии может потребоваться дополнительное введение от 1 мл до 1.7 мл. В большинстве случаев это позволяет не проводить болезненной небной инъекции. При удалении нескольких рядом расположенных зубов количество инъекций обычно удается ограничить.

Для анестезии при разрезах и наложении швов в области неба с целью создания небного депо необходимо около 0,1 мл препарата на каждую инъекцию.

При удалении нескольких рядом расположенных зубов количество инъекций обычно удается ограничить.

В случае удаления премоляров нижней челюсти при отсутствии воспаления, как правило, достаточно введения 1.7 мл на зуб. Если же таким путем не удалось достичь желаемого эффекта, следует выполнить дополнительную инъекцию 1-1.7 мл анестетика в подслизистую оболочку в области переходной складки нижней челюсти с вестибулярной стороны. Если же и в этом случае не удалось достичь полной анестезии, необходимо провести проводниковую блокаду нижнечелюстного нерва.

При обработке полостей и обтачивании зубов под коронки, за исключением нижних коренных зубов, в зависимости от объема и продолжительности лечения показано введение Артикаина с адреналином в область переходной складки с вестибулярной стороны в дозе 0.5-1.7 мл на зуб.

При выполнении одной лечебной процедуры взрослым можно вводить артикаин в дозе до 7 мг на 1 кг массы тела. Отмечено, что пациенты хорошо переносили дозы до 500 мг (соответствует 12.5 мл раствора для инъекций).

У пациентов пожилого возраста и всех пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью возможно создание повышенных плазменных концентраций артикаина. Для этих пациентов следует применять минимальные дозы, необходимые для достижения достаточной глубины анестезии.

Для пациентов детского возраста следует применять минимальные дозы, необходимые для достижения адекватной анестезии. Доза препарата Артикаин с адреналином подбирается в зависимости от возраста и массы тела ребенка, но она не должна превышать 7 мг артикаина на 1 кг массы тела (0.175 мл/кг). Применение препарата у детей младше 1 года не изучалось.

Препарат назначают только взрослым.

Препарат вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При лечении колоректального рака Кампто применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Кампто применяют в дозе 350 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели.

В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Кампто назначают еженедельно в дозе 80 мг/м²; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м².

Введение Кампто не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения терапии как тошнота, рвота и диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных эффектов можно отложить на 1-2 недели.

В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы Кампто или при необходимости 5-фторурацила снижают на 15-20%.

Лечение Кампто можно продолжать до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 3 раза - лечение Кампто следует прекратить.

У пациентов с нарушениями функции почек лечение Кампто проводить не рекомендуется, т.к. применение у данной категории пациентов не изучено.

Специальных инструкций по применению препарата Кампто у больных пожилого возраста нет. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Кампто у детей недостаточно изучены.

• повышенная чувствительность к артикаину или к другим местноанестезирующим средствам амидного типа, за исключением случаев, когда при гиперчувствительности к местноанестезирующим средствам амидного типа аллергия к артикаину была исключена с помощью соответствующих исследований, проведенных с соблюдением всех необходимых правил и требований.
• повышенная чувствительность к эпинефрину;
• повышенная чувствительность к сульфитам (в частности, у пациентов с бронхиальной астмой и повышенной чувствительностью к сульфитам, т.к. возможно развитие острых аллергических реакций, таких как бронхоспазм) и к любым другим вспомогательным компонентам препарата.

Противопоказания, относящиеся к артикаину

• тяжелые нарушения функции синусового узла или тяжелые нарушения проводимости (такие как выраженная брадикардия, AV блокада II или III степени);
• острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• детский возраст до 4 лет (отсутствие достаточного клинического опыта).

Противопоказания, относящиеся к эпинефрину

• пароксизмальная тахикардия, тахиаритмия, закрытоугольная глаукома;
• недавно перенесенный (3-6 месяцев назад) инфаркт миокарда;
• недавно проведенное (3 месяца назад) аортокоронарное шунтирование;
• одновременный прием некардиоселективных бета-адреноблокаторов, например, пропранолола (риск развития гипертонического криза и тяжелой брадикардии);
• закрытоугольная глаукома;
• гипертиреоз;
• феохромоцитома;
• тяжелая артериальная гипертензия.

С осторожностью

• у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ИБС, стенокардией, атеросклерозом, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями ритма сердца, артериальной гипертензий;
• у пациентов с цереброваскулярными нарушениями, инсультом в анамнезе;
• у пациентов с хроническим бронхитом, эмфиземой легких;
• у пациентов с сахарным диабетом (потенциальный риск изменения концентрации глюкозы в крови);
• у пациентов с недостаточностью холинэстеразы (применение возможно только в случае крайней необходимости, т.к. возможно пролонгирование и выраженное усиление действия препарата);
• у пациентов с нарушениями свертываемости крови;
• у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек;
• у пациентов с выраженным возбуждением;
• у пациентов с эпилепсией в анамнезе;
• при совместном применении с галогенсодержащими средствами при проведении ингаляционной анестезии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Частота развития побочных эффектов представлена в соответствии с классификацией, рекомендованной ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - аллергические или аллергоподобные реакции. Могут выражаться в виде отека и (или) воспаления в месте инъекции, но также могут возникать независимо от места инъекции и проявляться в виде покраснения, кожного зуда, конъюнктивита, ринита, ангионевротического отека лица с отеком верхней губы и (или) нижней губы, щек, отека гортани с ощущением "комка в горле" и затруднением глотания, крапивницы и затруднением дыхания, которые могут доходить до анафилактического шока.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, гипестезия, головная боль (вследствие наличия в составе препарата эпинефрина); нечасто - головокружение; частота неизвестна - дозозависимые реакции со стороны ЦНС (включая реакции при чрезмерно высоких дозах или после случайной внутрисосудистой инъекции), в т.ч. чувство тревоги, нервозность, ступор, помрачение сознания вплоть до потери сознания, кома, нарушение дыхания вплоть до остановки дыхания, мышечный тремор и подергивание мышц вплоть до генерализованных судорог. При нарушении правильной техники введения препарата или вследствие анатомических особенностей в области инъекции возможно повреждение лицевого нерва, которое может привести к параличу лицевого нерва, возможно снижение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - зрительные расстройства (нечеткость зрительного восприятия, мидриаз, слепота, двоение в глазах), обычно обратимые и возникающие во время или через короткое время после инъекции местноанестезирующего средства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна - нарушения сердечного ритма, повышение АД, артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность и шок.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна - в отдельных случаях при случайном внутрисосудистом введении возможно появление зон ишемии в месте введения, вплоть до некроза тканей (см. раздел "Режим дозирования").

Дети

В опубликованных работах профиль безопасности у детей и подростков в возрасте от 4 до 18 лет аналогичен профилю безопасности у взрослых. Тем не менее, случайные травмы мягких тканей ротовой полости чаще наблюдаются у детей (до 16% детей), особенно в возрасте от 3 до 7 лет (в связи с более продолжительным обезболиванием мягких тканей). Имеются данные о ретроспективном исследовании детей в возрасте от 1 года до 4 лет, в процессе которого стоматологические вмешательства проводились с применением препаратов, содержащих артикаин 40 мг/мл + эпинефрин 0.005 мг/мл в дозе до 4.2 мл. По результатам этого исследования о существовании побочных эффектов не сообщалось.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения - у 78.7% пациентов при монотерапии (у 82.5% - при комбинированной химиотерапии), в т.ч. у 22.6% больных отмечалась нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500/мкл). Нейтропения является обратимой и не носит кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступает обычно на 22 день при применении Кампто в качестве монотерапии и на 7-8 день при применении Кампто в составе комбинированной терапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% больных - в сочетании с тяжелой нейтропенией. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% больных и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией.

Анемия при монотерапии отмечается у 58.7% пациентов, при комбинированной химиотерапии - у 97.2%.

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдается у 7.4% больных при монотерапии, при комбинированной терапии - у 32.6% пациентов. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.

Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запор. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (в составе комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. Среднее время до появления первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.

При применении Кампто при монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота. При применении Кампто в составе комбинированной терапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% соответственно.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, усиление потоотделения, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, слезотечение, слюнотечение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, наблюдался у 9% пациентов, получающих Кампто в качестве монотерапии (у 1.4% - в составе комбинированной терапии). Все симптомы проходят после введения атропина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - анафилактический шок.

Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.

Артикаин с адреналином,применяемый для инфильтрационной и проводниковой анестезии в стоматологии, является комбинированным препаратом, в состав которого входит артикаин (местноанестезирующее средство амидного типа) и эпинефрин (сосудосуживающее средство), который добавляют в состав препарата для пролонгирования анестезии.

Артикаин оказывает местноанестезирующее действие за счет блокады потенциалзависимых натриевых каналов в клеточной мембране нейронов, что приводит к обратимому угнетению проводимости импульсов по нервному волокну и обратимой потере чувствительности.

Артикаин с адреналином оказывает быстрое (латентный период - от 1 до 3 мин) и сильное анестезирующее действие и имеет хорошую тканевую переносимость. Продолжительность эффективной анестезии составляет не менее 45 мин.

Дети

Опубликованные исследования показали, что у детей в возрасте от 3.5 до 16 лет применение препарата в дозе 5 мг артикаина на кг массы тела обеспечивало достаточное местноанестезирующее действие при проведении нижнечелюстной инфильтрационной или верхнечелюстной проводниковой анестезии. Продолжительность анестезии была сопоставима во всех возрастных группах и зависела от вводимого объема препарата.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Всасывание, распределение метаболизм

Связывание артикаина с белками плазмы крови составляет приблизительно 95%.

Артикаин быстро и практически сразу после введения метаболизируется путем гидролиза неспецифическими плазменными эстеразами крови и тканей (90%). До 10% артикаина метаболизируются в печени. Образующийся при этом главный метаболит артикаина - артикаиновая кислота - не обладает местноанестезирующей активностью и системной токсичностью, что позволяет проводить повторные введения препарата.

У детей общее воздействие при инфильтрационной анестезии с вестибулярной стороны сопоставимо с воздействием у взрослых, однако C_max артикаина в плазме крови достигается быстрее.

Выведение

При подслизистом введении в полость рта T_1/2 артикаина составляет 25,3±3,3 мин. Артикаин выводится почками, главным образом, в виде артикаиновой кислоты.

Фармакокинетика иринотекана и метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной в/в инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м². Фармакокинетический профиль иринотекана не зависел от дозы.

Метаболизм и распределение

Иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч, в третью фазу - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной для монотерапии дозе 350 мг/м² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана, 95% - для метаболита SN-38.

Выведение

C мочой в течение 24 ч выводится 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

Беременность

Артикаин и эпинефрин проникают через плацентарный барьер.

Концентрация артикаина в сыворотке крови у новорожденных (после введения препарата матери) составляет приблизительно 30% от концентрации артикаина в сыворотке крови матери.

Ввиду недостаточности клинических данных, решение о применении препарата врачом стоматологом может быть принято только в том случае, если потенциальная польза от его применения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При необходимости применения артикаина во время беременности лучше применять лекарственные препараты, не содержащие эпинефрин или с концентрацией эпинефрина 0.005 мг/мл.

При случайном внутрисосудистом введении эпинефрин может уменьшать кровоснабжение матки.

Период грудного вскармливания

При краткосрочном применении препарата в период грудного вскармливания, как правило, не требуется прерывать кормление грудью, т.к. в грудном молоке не обнаруживается клинически значимых концентраций артикаина и эпинефрина.

Фертильность

Экспериментальные исследования применения артикаина 40 мг/мл + эпинефрина 0.01 мг/мл на животных не показали воздействия на фертильность у особей мужского и женского пола. При применении в терапевтических дозах негативное действие препарата на фертильность человека отсутствует.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты репродуктивного возраста должны избегать зачатия во время применения препарата и, как минимум, в течение 3 мес после его отмены.

Для пациентов детского возраста (старше 4 лет) доза Артикаина с адреналином подбирается в зависимости от возраста и массы тела ребенка, но она не должна превышать 5 мг артикаина на 1 кг массы тела.

У пациентов пожилого возраста возможно создание повышенных плазменных концентраций артикаина. Для этих пациентов следует применять минимальные дозы, необходимые для достижения достаточной глубины анестезии.

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений и реакций и других осложнений.

Только при наличии строгих показаний препарат можно применять у пациентов с дефицитом холинэстеразы, так как возможно пролонгирование и, при определенных обстоятельствах, усиление его действия.

С особой осторожностью Артикаин с адреналином следует применять у пациентов с нарушениями свертываемости крови, тяжелыми нарушениями функций почек или печени, при совместном применении с галогенированными ингаляционными наркотическими средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), эпилепсией в анамнезе.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, ИБС, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия), атеросклерозом, мозговой сосудистой недостаточностью, инсультом в анамнезе, хроническим бронхитом, эмфиземой легких, сахарным диабетом, тяжелыми формами тревожного невроза целесообразно применять препараты, не содержащие эпинефрин или с концентрацией эпинефрина 0.005 мг/мл.

Нельзя проводить инъекцию в воспаленную область.

Перед применением препарата следует узнать об анамнезе пациента и проводимой в настоящее время сопутствующей лекарственной терапии. Врач должен поддерживать вербальный контакт с пациентом и, в случае риска аллергии, ввести тестовую дозу в объеме 5 или 10% от предполагаемой.

Во избежание побочных явлений необходимо соблюдать следующие условия:

• выбирать минимальные дозы, необходимые для достижения достаточной глубины анестезии;
• перед инъекцией необходимо проводить аспирационный тест в двух плоскостях (во избежание случайного внутрисосудистого введения).

Не рекомендуется принимать пищу до прекращения действия местной анестезии (восстановления чувствительности).

Следует учитывать, что в 1 мл раствора препарата содержится менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Препарат предназначен для применения в стоматологии. Использование для анестезии дистальных отделов конечностей недопустимо (риск развития ишемии из-за наличия в составе препарате эпинефрина).

Использование в педиатрии

Родители (опекуны) детей младшего возраста должны следить, чтобы последние не нанесли себе повреждения мягких тканей при укусе зубами (прикусывание) из-за длительного снижения чувствительности тканей вследствие действия препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Артикаин с адреналином не вызывает какого-либо заметного отклонения от обычной способности к управлению транспортными средствами. Однако решение о том, когда пациент после стоматологического вмешательства сможет вернуться к управлению транспортными средствами и занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, должен принимать врач.

Лечение препаратом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях и только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ≥2, пациентам женского пола; во всех этих случаях повышается риск развития диареи.

Диарея, возникающая как следствие цитостатического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Кампто (у большинства больных в среднем через 5 дней).

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение 12 ч вслед за последним эпизодом жидкого стула (но не более 48 ч из-за риска развития пареза кишечника). Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или тяжелые тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего антибиотики широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, начинают прием внутрь антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и тяжелой нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнении к антидиарейной терапии с профилактической целью назначают внутрь антибиотики широкого спектра действия.

Не следует назначать лоперамид профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предшествующих введений Кампто.

Пациент должен быть информирован о возможности развития у него диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи (чтобы немедленно начать противодиарейную терапию).

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38° и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) следует немедленно начать антибиотикотерапию в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано п/к введение атропина в дозе 0.25 мг. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, имеющим в анамнезе указания на развитие острого холинергического синдрома (в т.ч. в тяжелой форме), перед назначением Кампто рекомендовано профилактическое назначение атропина сульфата.

Учитывая, что Кампто содержит сорбитол, препарат не назначают пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов, получающих Кампто, необходимо еженедельно проводить развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Кампто головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения Кампто. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Сочетания различных местных анестетиков вызывают появление дополнительных воздействий на сердечно-сосудистую систему и ЦНС.

Противопоказанные комбинации

С неселективными бета-адреноблокаторами, например, пропранололом

Риск развития гипертонического криза и выраженной брадикардии.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С трициклическими антидепрессантами или ингибиторами МАО

Действие вазоконстрикторов (адреномиметиков), повышающих АД, например, эпинефрин, может усиливаться трициклическими антидепрессантами или ингибиторами МАО. Подобные наблюдения были описаны для концентраций норэпинефрина 1:25000 и эпинефрина 1:80000 при их применении в качестве вазоконстрикторов. Хотя концентрация эпинефрина в препарате Артикаин с адреналином значительно ниже - 1:200000, тем не менее, следует учитывать возможность усиления гипертензивного действия эпинефрина.

С лекарственными средствами, угнетающими ЦНС

Местноанестезирующие средства усиливают действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Наркотические анальгетики усиливают действие местноанестезирующих средств, однако повышают риск угнетения дыхания.

С антикоагулянтами и другими препаратами, уменьшающими свертываемость крови

При проведении инъекций препарата Артикаин с адреналином пациентам, получающим гепарин или ацетилсалициловую кислоту, возможно развитие кровотечений в месте инъекции.

С ингибиторами холинэстеразы

Ингибиторы холинэстеразы снижают метаболизм местноанестезирующих лекарственных средств, в результате чего возможно пролонгирование и выраженное усиление действия артикаина.

С гипогликемическими средствами для приема внутрь

Эпинефрин может ингибировать высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы и уменьшать эффекты гипогликемических средств для приема внутрь.

С некоторыми средствами для ингаляционного наркоза (галотан)

Галотан может повышать чувствительность миокарда к катехоламинам и увеличивать риск развития нарушений сердечного ритма после инъекций препарата Артикаин с адреналином.

С дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местных реакций - отека, болезненности.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Симптомы

Со стороны ЦНС: возбуждение ЦНС - чувство тревоги, страха, спутанность сознания, гиперпноэ, тахикардия, увеличение АД с покраснением лица, тошнота, рвота, тремор, подергивания, тонико-клонические судороги;

угнетение ЦНС - головокружение, нарушение слуха, потеря способности говорить, ступор, бессознательное состояние, атония, паралич сосудодвигательных нервов (слабость, бледность), одышка, смерть от паралича дыхательных мышц.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, аритмия, мерцание желудочков, падение АД, цианоз, остановка сердца.

Лечение

При первых проявлениях интоксикации или побочного действия препарата, таких как головокружение, моторное возбуждение или ступор во время введения препарата следует прекратить его введение и перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Следует обеспечить проходимость дыхательных путей и мониторировать показатели гемодинамики (ЧСС и АД). Рекомендуется всегда, даже если симптомы интоксикации кажутся нетяжелыми, освободить доступ к венам для того, чтобы в случае необходимости иметь возможность немедленно провести в/в введение необходимых лекарственных средств.

При нарушениях дыхания, в зависимости от их тяжести, рекомендуется подача кислорода, а при возникновении показаний к проведению искусственного дыхания — проведение эндотрахеальной интубации и ИВЛ.

Мышечные подергивания и генерализованные судороги могут быть купированы в/в введением быстродействующего препарата, снимающего мышечный спазм (например, диазепам, суксаметония хлорид). Также рекомендуется проведение ИВЛ (подача кислорода).

Резкое снижение АД, брадикардию или тахикардию часто можно устранить простым переводом пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями.

При тяжелых нарушениях кровообращения и шоке, вне зависимости от их причины, введение препарата должно быть прекращено и пациент должен быть переведен в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Должны проводиться подача кислорода, в/в введение электролитных растворов, ГКС (например, 250-1000 мг преднизолона или эквивалентное количество его производного, например, метилпреднизолона), заместительная инфузионная терапия (при необходимости, дополнительно, плазмозаменитель, альбумин человека).

При развитии коллапса и усилении брадикардии в/в немедленно вводится эпинефрин (адреналин). После разведения 1 мл 0.1% раствора эпинефрина (1:1000) до 10 мл или, используя 0.01% раствор эпинефрина (1:10000), проводят медленное в/в введение 0.25-1 мл (0.025-0.1 мг эпинефрина), контролируя сердечный ритм и АД (осторожно: возможны нарушения сердечного ритма!).

Не превышать разовую дозу для в/в введения 1 мл (0.1 мг эпинефрина).

При последующей необходимости введения доз, превышающих 0.1 мг, эпинефрин следует вводить инфузионно, отрегулировав скорость введения под контролем ЧСС и АД.

Сильную тахикардию и тахиаритмию можно лечить антиаритмическими средствами, исключая неселективные бета-адреноблокаторы, такие, например, как пропранолол. В таких случаях необходима подача кислорода и контроль системы кровообращения. Увеличение АД у пациентов с артериальной гипертензией при необходимости снимается с помощью периферических сосудорасширяющих средств.

Основные ожидаемые симптомы передозировки - нейтропения и диарея. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.