Резолор и Ципродокс

• Резолор предназначен для симптоматической терапии хронического запора у женщин, у которых слабительные средства не обеспечили достаточного эффекта в устранении симптомов.

Инфекции и воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами:

• дыхательных путей;
• уха, горла и носа;
• почек и мочевыводящих путей;
• половых органов;
• пищеварительной системы (в т.ч. рта, зубов, челюстей);
• желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• кожных покровов, слизистых оболочек и мягких тканей;
• опорно-двигательного аппарата.

Ципрофлоксацин показан для лечения сепсиса и перитонита, а также для профилактики и лечения инфекций у больных со сниженным иммунитетом (при терапии иммунодепрессантами).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Взрослым: 2 мг 1 раз в день. Пожилым (старше 65 лет): начинают с 1 мг 1 раз в день, при необходимости дозу повышают до 2 мг 1 раз в день. Детям и подросткам: Резолор не рекомендуется применять у детей и подростков моложе 18 лет.

Больным с нарушением функции почек при тяжелом нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин /1.73 м ) доза составляет 1 мг 1 раз в день. Для больных со слабым и умеренно выраженным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Больным с нарушением функции печени: при тяжелом нарушении функции печени (класс С по Чайлд-Пью) доза составляет 1 мг 1 раз в день. Для больных со слабым и умеренно выраженным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Из-за специфического механизма действия прукалоприда (стимуляция моторики кишечника) увеличение суточной дозы более 2 мг вряд ли приведет к усилению эффекта. Если прием прукалоприда 1 раз в день в течение 4 недель не дает эффекта, следует повторно обследовать больного и определить целесообразность продолжения лечения.

Доза Ципрофлоксацина зависит от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, возраста, массы тела и функции почек у пациента. Рекомендуемые обычно дозы :

• неосложненные заболевания почек и мочевыводящих путей - по 250 мг, а в осложненных случаях - по 500 мг 2 раза/сут;
• заболевания нижних отделов дыхательных путей средней тяжести - по 250 мг, а в более тяжелых случаях - по 500 мг 2 раза/сут;
• для лечения гонореи рекомендуется однократный прием ципрофлоксацина в дозе 250-500 мг;
• гинекологические заболевания, энтериты и колиты с тяжелым течением и высокой температурой, простатиты, остеомиелиты - по 500 мг 2 раза/сут (для лечения банальной диареи можно использовать в дозе 250 мг 2 раза/сут).

Препарат следует принимать натощак, запивая достаточным количеством жидкости.

Пациентам с выраженными нарушениями функции почек следует назначать половинную дозу препарата.

Продолжительность лечения зависит ст тяжести заболевания, но лечение всегда должно продолжаться как минимум еще два дня после исчезновения симптомов болезни.

Обычно продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

Таблица рекомендуемых доз препарата для больных с хронической почечной недостаточностью:

• гиперчувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу;
• нарушение функции почек, требующее проведения диализа;
• перфорация или обструкция кишечника вследствие анатомических или функциональных нарушений стенки кишечника, механическая кишечная непроходимость, тяжелое воспаление кишечника, например, болезнь Крона, язвенный колит и токсический мегаколон/мегаректум;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: применение препарата у больных с тяжелыми и клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (заболеваниями печени, легких, сердечно-сосудистыми, неврологическими, эндокринными заболеваниями, психическими расстройствами, онкологическими заболеваниями, СПИДом) не изучалось. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Резолор больным с такими заболеваниями. В частности, следует с осторожностью применять препарат у больных с сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца в анамнезе.

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов.

Самыми частыми нежелательными реакциями при применении препарата Резолор были головная боль и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, диарея), каждый из которых наблюдался примерно у 20% больных. Нежелательные реакции развивались преимущественно в начале лечения и обычно исчезали через несколько дней, не требуя отмены лечения. Другие нежелательные реакции наблюдались эпизодически. Большинство неблагоприятных нежелательных реакций были слабой или средней степени тяжести.

При рекомендуемой дозе прукалоприда 2 мг в клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, частота которых обозначена как очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, ректальное кровотечение, метеоризм, патологические кишечные шумы; нечасто - анорексия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - поллакиурия.

Общие: часто - слабость; нечасто - лихорадка, плохое самочувствие.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, "кошмарные" сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), потливость, повышение внутричерепного давления, тревожность, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций (изредка прогрессирующие до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение АД, приливы крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия , гипербилирубинемия , гипергликемия .

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-жонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Механизм действия

Прукалоприд - это дигидробензофуранкарбоксамид, усиливающий моторику кишечника. Прукалоприд является селективным, высокоаффинным агонистом 5HT₄-серотониновых рецепторов, что, скорее всего, объясняет его действие на моторику кишечника. Связывание с другими типами рецепторов in vitro наблюдалось только при концентрациях вещества, превышающих его сродство к НТ₄-рецепторам по крайней мере в 150 раз.

Противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в фазе покоя. К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.); некоторые внутриклеточные возбудители: Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium- intraceliulare.

К ципрофлоксацину чувствительны также грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (S. aureus, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus spp. (St . pyogenes, St. agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы и к ципрофлоксацину. Чувствительность бактерий Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis умеренна.

К препарату резистентны Corynebacterium spp., Bacteroides fragilis, Pseudomanas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides.

Действие препарата в отношении Treponema pallidum изучено недостаточно.

Всасывание

Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приема дозы 2 мг максимальная концентрация (C_max) достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90%. Прием препарата во время еды не влияет на биодоступность.

Распределение

Прукалоприд распределяется по всему организму, объем распределения в равновесном состоянии (V_d^ss ) составляет 567 л. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизм препарата в печени человека in vitro протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов. После перорального приема человеком ¹⁴C-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживаются 8 метаболитов. Основной метаболит (R107504, образующийся путем О-деметилирования прукалоприда и окисления образующегося спирта до карбоксикислоты) составляет менее 4% введенной дозы препарата. Как показали исследования с радиоактивной меткой, около 85% препарата остается в неизмененном виде; метаболит R107504 присутствует в плазме в небольшом количестве.

Выведение

Большая часть перорально принятой дозы активного компонента выводится в неизмененном виде (примерно 60% почками и по крайней мере 6% с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию. Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный T_1/2 - примерно 1 день. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема препарата, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2.5 и 7 нг/мл, соответственно. При приеме 1 раз в день коэффициент kпрепарата колеблется от 1.9 до 2.3. Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приема.

Особые категории больных

Популяционная фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов.

Пожилые больные

При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день C_max прукалоприда в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) были на 26% и 28% соответственно больше, чем у молодых пациентов. Это различие может быть связано с ослаблением функции почек у пожилых людей.

Нарушение функции почек

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у больных со слабым (КК 50-79 мл/мин) и умеренно выраженным (КК 25-49 мл/мин) нарушением функции почек концентрация прукалоприда в плазме крови после однократного приема в дозе 2 мг была повышена на 25% и 51%, соответственно. У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 24 мл/мин) концентрация прукалоприда в плазме крови была в 2.3 раза выше, чем у здоровых людей.

Нарушение функции печени

Около 35% прукалоприда выводится экстраренально, поэтому нарушение функции печени вряд ли клинически значимо изменит фармакокинетику препарата.

Дети

После однократного перорального приема прукалоприда в дозе 0,03 мг/кг детьми в возрасте 4-12 лет C_max препарата была такой же, как после приема препарата взрослыми в дозе 2 мг, а AUC несвязанной фракции препарата была на 30-40% меньше, чем у взрослых, и не зависела от возраста детей. Средний T_1/2 препарата в терминальной фазе составляет у детей примерно 19 ч (диапазон 11.6-26.8 ч).

При пероральном приеме ципрофлоксацин быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 50-85%. C_max в сыворотке крови здоровых добровольцев при пероральном приеме (до еды) 250, 500, 750 и 1000 мг препарата, достигается через 1-1.5 ч и составляет 1.2, 2.4, 4.3 и 5.4 мкг/мл соответственно.

Перорально принятый ципрофлоксацин распределяется в тканях и жидкостях организма . Высокие концентрации препарата наблюдаются в желчи, легких, почках, печени, желчном пузыре, матке, семенной жидкости, ткани простаты, миндалинах, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках. Концентрация препарата в этих тканях выше, чем в сыворотке. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в кости, глазную жидкость, бронхиальный секрет, слюну, кожу, мышцы, плевру, брюшину, лимфу.

Накапливающаяся концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке.

V_d в организме составляет 2-3.5 л/кг. В спинномозговую жидкость препарат проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет 6-10% от таковой сыворотки.

Степень связывания ципрофлоксацина с белками плазмы составляет 30%.

У больных с неизмененной функцией почек T_1/2 составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается.

Основной путь выведения ципрофлоксацина из организма - почки. С мочой выводится 50-70%. От 15 до 30% выводится с экскрементами.

Больным с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 20 мл/мин/1.73 м² ) необходимо назначать половину суточной дозы препарата.

Беременность

Опыт применения прукалоприда во время беременности ограничен. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи выкидыша, хотя, учитывая наличие других факторов риска, связь этих явлений с применением прукалоприда остается недоказанной. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства. Препарат Резолор не рекомендуется применять во время беременности. В период лечения прукалопридом женщины, способные к деторождению, должны использовать адекватные методы контрацепции.

Период лактации

Прукалоприд выводится с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах препарат вряд ли оказывает влияние на новорожденных/грудных детей. Из-за отсутствия данных о применении у кормящих матерей препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Способность к зачатию

Исследования на животных не выявили какого-либо влияния препарата на фертильность особей мужского и женского пола.

Резолор не рекомендуется применять у детей и подростков моложе 18 лет.

Пожилые (старше 65 лет): начинают с 1 мг 1 раз в день, при необходимости, дозу повышают до 2 мг 1 раз в день.

Основной путь выведения прукалоприда - через почки. Для больных с тяжелым нарушением функции почек рекомендуемая доза составляет 1 мг.

При тяжелой диарее может снижаться эффективность пероральных контрацептивов, и рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции для предотвращения снижения эффективности пероральных контрацептивов.

Нарушение функции печени вряд ли клинически значимо влияет на метаболизм и уровень системного воздействия прукалоприда у людей. Данных о применении препарата у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому для больных с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется меньшая доза.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому препарат нельзя принимать больным с врожденным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Для прукалоприда не было выявлено ни феномена рикошета, ни развития зависимости. Изучение влияния прукалоприда на интервал QT в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических (10 мг) дозировках не показало существенных отличий по сравнению с плацебо в отношении значений интервала QT.

Частота нежелательных явлений, связанных с интервалом QT, и желудочковых аритмий была низкой и сопоставимой с таковой на фоне приема плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния прукалоприда на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. В некоторых случаях применение препарата Резолор связывалось с развитием головокружения и слабости, особенно в первые дни лечения, что может влиять на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС ципрофлоксацин следует назначать только по жизненным показаниям.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При возникновении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить в связи с тем, что описаны отдельные случаи воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами.

В период лечения ципрофлоксацином необходимо обеспечить достаточное количество жидкости при соблюдении нормального диуреза.

В период лечения ципрофлоксацином следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном употреблении алкоголя ).

Данные in vitro свидетельствуют о слабой способности прукалоприда к взаимодействию, и в терапевтических концентрациях он вряд ли влияет на осуществляемый ферментами системы цитохрома метаболизм одновременно применяемых препаратов. Хотя прукалоприд может слабо связываться с Р-гликопротеином (P-ГП), в клинически значимых концентрациях он не тормозит активности (P-ГП).

Мощный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина кетоконазол в дозе 200 мг 2 раза в день увеличивал AUC (площадь под кривой "концентрация-время") прукалоприда примерно на 40%. Этот эффект слишком мал, чтобы быть клинически значимым, и, скорее всего, связан с подавлением осуществляемого Р-гликопротеином активного транспорта прукалоприда в почках. Такое же взаимодействие, как с кетоконазолом, может наблюдаться и с другими активными ингибиторами Р-гликопротеина, например, верапамилом, циклоспорином А и хинидином. Прукалоприд, скорее всего, также транспортируется в почках и другими переносчиками. Теоретически, подавление активности всех переносчиков, участвующих в активной секреции прукалоприда в почках (включая Р-гликопротеин), может увеличивать уровень его системного воздействия на 75%.

Исследования с участием здоровых добровольцев показали отсутствие клинически значимого влияния прукалоприда на фармакокинетику варфарина, дигоксина, этилового спирта и пароксетина. При одновременном применении прукалоприда и эритромицина концентрация последнего в плазме крови повышается на 30%. Механизм этого взаимодействия до конца не ясен, но имеющиеся данные указывают на то, что оно, скорее всего, является не результатом прямого действия прукалоприда, а следствием высокой вариабельности фармакокинетики самого эритромицина.

Пробенецид, циметидин, эритромицин и пароксетин в терапевтических дозах не влияли на фармакокинетику прукалоприда.

Препарат Резолор следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Атропиноподобные вещества могут ослаблять эффекты прукалоприда, опосредуемые через рецепторы НТ₄.

Взаимодействие с пищей не обнаружено

При одновременном применении ципрофлоксацина с диданозином всасывание ципрофлоксацина снижается вследствие образования комплексов ципрофлоксацина с содержащимися в диданозине алюминиевыми и магниевыми солями.

Одновременный прием ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышению концентрации теофиллина в плазме крови за счет конкурентного ингибирования в участках связывания цитохрома Р450, что приводит к увеличению периода полувыведения теофиллина и возрастанию риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

Одновременный прием антацидов, а также препаратов, содержащих ионы алюминия, цинка, железа или магния, может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

При одновременном применении ципрофлоксацина и антикоагулянтов удлиняется время кровотечения.

При одновременном применении ципрофоксацина и циклоспорина усиливается нефротсксическое действие последнего.

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что прукалоприд хорошо переносится при повышении дозы до 20 мг 1 раз в день (в 10 раз больше рекомендуемой терапевтической дозы).

Передозировка может привести к симптомам, обусловленным усилением известных побочных эффектов препарата, включая головную боль, тошноту и диарею.

Специфического антидота для препарата Резолор не существует. В случае передозировки следует при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Большая потеря жидкости в результате диареи или рвоты может потребовать коррекции нарушений электролитного баланса.

Специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудк , проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарат .