Реквип Модутаб и Халавен

Болезнь Паркинсона:

• монотерапия ранних стадий заболевания у пациентов, нуждающихся в допаминергической терапии, чтобы отсрочить назначение препаратов леводопы;
• в составе комбинированной терапии у пациентов, получающих препараты леводопы, с целью повышения эффективности леводопы, включая контроль флуктукаций терапевтического действия леводопы (феномен "включения-выключения") и эффекта "конца дозы" на фоне хронической терапии леводопой, а также в целях снижения суточной дозы леводопы.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Препарат назначают внутрь 1 раз/сут в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. Таблетки принимают целиком, не разжевывая, не разламывая.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата.

Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы. При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы.

Следует иметь в виду необходимость титрования дозы при пропуске дозы (одной и более).

Монотерапия

Начало лечения

Рекомендованная начальная доза препарата Реквип Модутаб составляет 2 мг 1 раз/сут в течение одной недели. Впоследствии дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг/сут.

Поддерживающая доза

Если после подбора дозы терапевтический эффект недостаточно выражен или является нестойким, можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 4 мг с интервалами 1-2 недели (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта и увеличена до максимальной дозы 24 мг 1 раз/сут.

Комбинированная терапия

При использовании препарата Реквип Модутаб в дозах, используемых при монотерапии, в комбинации с препаратами леводопы, дозу леводопы можно постепенно уменьшить (в зависимости от клинического эффекта). В клинических исследованиях у пациентов, одновременно получающих Реквип Модутаб в таблетках с замедленным высвобождением, дозу леводопы постепенно снижали приблизительно на 30%. У пациентов с прогрессирующей формой заболевания, принимающих Реквип Модутаб в комбинации с препаратами леводопы, в период титрования дозы ропинирола может возникнуть дискинезия. Снижение дозы препаратов леводопы может приводить к уменьшению данной симптоматики.

Отмена терапии. Реквип Модутаб (как и другие допаминергические препараты) следует отменять, постепенно снижая суточную дозу в течение не менее 1 недели. Если лечение было прервано на 1 день и более, то при возобновлении терапии следует рассмотреть вопрос о необходимости титрования дозы.

Несмотря на возможное снижение клиренса препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, титрование дозы ропинирола у данной категории пациентов проводят как обычно.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) клиренс ропинирола не изменяется, коррекции дозы ропинирола не требуется.

Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая начальная доза ропинирола составляет 2 мг 1 раз/сут. Последующее увеличение дозы должно основываться на оценке переносимости и эффективности. Максимальная суточная доза у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе, составляет 18 мг. Введение поддерживающих доз после проведения гемодиализа не требуется.

Вводят в/в.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1.4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При развитии проявлений токсичности требуется коррекция дозы эрибулина.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

• острый психоз;
• нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится регулярный гемодиализ;
• редкие наследственные заболевания: непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, нарушения всасывания глюкозы или галактозы;
• беременность;
• лактация;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью. Ропинирол можно назначать пациентам с психотическими расстройствами в анамнезе только в тех случаях, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Данные клинических исследований

В таблице перечислены нежелательные реакции, которые встречаются с более высокой частотой при применении ропинирола по сравнению с плацебо или более высокой либо сопоставимой частотой встречаемости по отношению к препарату сравнения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

¹ У пациентов с прогрессирующей формой заболевания, принимающих Реквип Модутаб, в комбинации с препаратами леводопы, в период титрования дозы возможно развитие нарушения координации движений. Было показано, что отмена препаратов леводопы может приводить к уменьшению данной симптоматики.

Данные пострегистрационных наблюдений

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, сыпь, зуд.

Нарушения психики: нечасто - психотические реакции (исключая галлюцинации), включая бред, паранойю, делирий; синдром имульсивных влечений, повышенное либидо, включая гиперсексуальность, патологическое влечение к азартным играм, непреодолимое влечение к покупкам, переедание, агрессия*.

Со стороны нервной системы: очень редко - выраженная сонливость, эпизоды внезапного засыпания**

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, гипотензия***.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек, сыпь, зуд.

* Агрессия связана с психотическими реакциями и компульсивными симптомами.

** Как и в случае применения других допаминергических средств, о выраженной синливости и эпизодах сообщалось очень редко, в первую очередь у пациентов с болезнью Паркинсона при пострегистрационном наблюдении. Имеются случаи внезапного засыпания без каких-либо предшествующих или явных признаков сонливости и усталости. При снижении дозы или отмене препарата все симптомы исчезали. В большинстве случаев применялись сопутствующие седативные препараты.

*** Как и в случае применения других допамииергических средств, при лечении ропиниролом наблюдалась гипотензия, включая ортостатическую гипотензию.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органов чувств: часто - повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, "приливы", тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто - боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто - язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость/астения, лихорадка; часто - мукозиты, периферические отеки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Противопаркинсонический препарат, высоко селективный неэрголиновый агонист допаминовых D₂-, D₃-рецепторов, который обладает периферическим и центральным действием.

Препарат не действует на разрушающиеся пресинаптические допаминергические нейроны черного вещества и действует непосредственно как синтетический нейротрансмиттер. Таким образом, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами паркинсонизма.

Ропинирол компенсирует дефицит допамина в системах черного вещества и полосатого тела посредством стимулирования допаминовых рецепторов в полосатом теле.

Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена включения/выключения и эффект "конца дозы", связанные с длительной терапией препаратами леводопы, и позволяет уменьшать суточную дозу леводопы.

Ропинирол оказывает действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Противоопухолевое средство галихондриновой группы, ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Фармакокинетика ропинирола сходна у здоровых людей, пациентов с болезнью Паркинсона и пациентов с синдромом беспокойных ног и различается в зависимости от лекарственной формы.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность ропинирола невысокая и составляет приблизительно 50% (36-57%). После приема внутрь ропинирола в таблетках замедленного высвобождения его концентрация в плазме повышается медленно, среднее время Т_max составляет 6 ч. У пациентов с болезнью Паркинсона после приема внутрь ропинирола в дозе 12 мг 1 раз/сут в сочетании с пищей, богатой жирами, в равновесном состоянии наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола, при этом отмечалось увеличение AUC и C_max на 20% и 44% соответственно, Т_max удлинялось на 3 ч. Однако в клинических исследованиях эффективности и безопасности ропинирол принимался вне зависимости от приема пищи.

Увеличение продолжительности системного действия ропинирола (C_max и AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое (10-40%). Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется большим V_d (приблизительно 7 л/кг).

Метаболизм

Ропинирол главным образом метаболизируется изоферментом CYP1A2.

Выведение

В среднем T_1/2 ропинирола из системного кровотока составляет около 6 ч. Метаболит ропинирола в основном выводится почками. Нет отличий в выведении ропинирола после однократного приема дозы внутрь или при регулярном применении.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.

Фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и болезнью Паркинсона. У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, клиренс ропинирола при приеме внутрь снижается примерно на 30%.

Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл связывание эрибулина с белками плазмы составляет от 49% до 65%.

После введения пациентам ¹⁴С-меченого эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Клиренс эрибулина составляет в среднем от 1.16 до 2.42 л/ч/м². При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче составляет неизмененный эрибулин.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, экспозиция эрибулина была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Применение эрибулина в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных средств в период лечения эрибулином, или в период лечения их партнеров, а также в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Пациентов следует предупредить о возможном развитии сонливости или эпизодах внезапного засыпания, иногда не предваряющихся сонливостью. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Рекомендуется мониторинг АД из-за возможности развития ортостатической гипотензии.

У пациентов, принимающих допаминергические препараты, в т.ч. ропинирол, сообщалось о синдроме импульсивных влечений, включая компульсивное поведение, в т.ч. патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание. Расстройства влечения, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата. В некоторых случаях при применении препарата Реквип Модутаб другими факторами риска могут являться компульсивное поведение в анамнезе или сочетанное применение нескольких допаминергических препаратов.

Парадоксальное ухудшение состояния при синдроме беспокойных ног отмечалось при терапии ропиниролом (более раннее начало, повышение интенсивности проявлений, либо прогрессирование симптомов с вовлечением ранее не затронутых конечностей), либо синдром рикошета в ранние утренние часы (рецидив симптомов в ранние утренние часы). При появлении этих симптомов необходимо пересмотреть тактику лечения ропиниролом, уточнить дозу вплоть до возможной отмены препарата.

Пренарат Реквип Модутаб выпускается в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, со свойством высвобождения действующего вещества в течение 24 ч. В случае быстрого прохождения препарата через ЖКТ существует риск неполного высвобождения лекарственного вещества и перехода его остатка в стул

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует предупреждать о возможных нежелательных реакциях во время терапии ропиниролом.

Пациенты должны быть информированы о том, что имеются очень редкие случаи эпизодов внезапного засыпания без каких-либо предшествующих или явных признаков дневной сонливости и случаи головокружения (иногда выраженного). Если у пациента развилась дневная сонливость или эпизоды засыпания в течение дня, требующие активного вмешательства, пациента необходимо предупредить о необходимости отказаться от вождения транспортных средств и избегать других видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4; при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У каждого пациента перед введением любой дозы эрибулина следует проводить клинический анализ крови. Лечение эрибулином можно начинать только при значении АЧН выше 1.5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л.

При развитии фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

В период лечения мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения следует скорректировать электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Типичные нейролептики и другие допаминовые антагонисты центрального действия, такие как сульпирид или метоклопрамид, способны уменьшать эффективность ропинирола (следует избегать одновременного назначения).

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы коррекции доз этих препаратов.

Ропинирол не взаимодействует с другими препаратами, которые часто применяются для лечения болезни Паркинсона.

У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших одновременно дигоксин, не было выявлено взаимодействия дигоксина с ропиниролом, которое потребовало бы коррекции доз.

Ропинирол, в основном, метаболизируется изоферментом CYP1A2. Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Паркинсона показали, что ципрофлоксацин увеличивает C_max и AUC ропинирола приблизительно на 60% и 84% соответственно. В связи с этим, у пациентов, получающих ропинирол, его доза должна быть скорректирована при назначении и отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, например, ципрофлоксацина, эноксацина или флувоксамина.

Фармакокинетическое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с болезнью Паркинсона между ропиниролом и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1А2, показало, что фармакокинетика препаратов не изменяется. При одновременном применении ропинирола с другими субстратами изофермента CYP1А2 фармакокинетика ропинирола не изменяется.

Повышение концентрации ропинирола в плазме наблюдалось у пациентов, получавших эстрогены в высоких дозах. У пациентов, получающих заместительную гормональную терапию до начала лечения ропиниролом, лечение ропиниролом может быть начато по обычной схеме. Однако в случае прекращения заместительной гормональной терапии или начала ее во время терапии ропиниролом может потребоваться коррекция дозы.

Информации о возможности взаимодействия ропинирола и этанола нет. Как и в случае с другими препаратами центрального действия, пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздержаться от приема алкоголя во время лечения ропиниролом.

Известно, что никотин индуцирует изофермент CYP1A2, поэтому в случае, если пациент начинает или прекращает курение во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция его дозы.

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Симптомы: в основном обусловлены допаминергическим действием - тошнота, рвота, головокружение, сонливость.

Лечение: применение антагонистов допамина, таких как типичные нейролептики и метоклопрамид.