Рексалти и Ривотрил

Лечение шизофрении.

Средство I ряда - эпилепсия (взрослые, дети грудного и младшего возраста): типичные абсансы (petit mal), атипичные абсансы (синдром Леннокса-Гасто), кивательные судороги, атонические припадки (синдром "падения" или "drop-атаки").

Средство II ряда - инфантильные спазмы (синдром Веста).

Средство III ряда - тонико-клонические судороги (grand mal), простые и сложные парциальные припадки и вторично-генерализованные тонико-клонические судороги.

Эпилептический статус (в/в введение).

Сомнамбулизм, мышечный гипертонус, бессонница (особенно у больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторное возбуждение, алкогольный абстинентный синдром (острая ажитация, тремор, угрожающий или острый алкогольный делирий и галлюцинации), панические расстройства.

Индивидуальный. Для приема внутрь взрослым рекомендуется начальная доза не более 1 мг/сут. Поддерживающая доза - 4-8 мг/сут.

Для грудных детей и детей в возрасте 1-5 лет начальная доза должна составлять не более 250 мкг/сут, для детей в возрасте 5-12 лет - 500 мкг/сут. Поддерживающие суточные дозы для детей в возрасте до 1 года - 0.5-1 мг, 1-5 лет - 1-3 мг, 5-12 лет - 3-6 мг.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза не более 500 мкг.

Суточную дозу следует разделять на 3-4 равных дозы. Поддерживающие дозы назначают через 2-3 недели лечения.

В/в (медленно) взрослым - по 1 мг, детям в возрасте до 12 лет - по 500 мкг.

Повышенная чувствительность к брекспипразолу; детский и подростковый возраст до 18 лет; применение у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4; применение у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

С осторожностью: высокий риск совершения суицида; гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета; артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую); цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца); наследственное удлинение интервала QT и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; электролитные нарушения; факторы риска развития венозной тромбоэмболии; умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность; ЗНС в анамнезе; экстрапирамидные симптомы в анамнезе; судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог; повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода); состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов); расстройство контроля над побуждениями в анамнезе; лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе; одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6; одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции; период грудного вскармливания; пожилой возраст (65 лет и старше).

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, отек лица.

Психические нарушения: нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли; частота неизвестна - патологическое влечение к азартным играм, импульсивное поведение, компульсивное переедание, компульсивный шопинг, компульсивное расстройство сексуального поведения.

Со стороны нервной системы: часто - акатизия, головокружение, тремор, седативный эффект; нечасто - паркинсонизм; частота неизвестна - судороги, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, венозная тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен), ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; нечасто - кариес, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение пролактина в сыворотке крови; часто - повышение КФК в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела, сыпь, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны ЦНС: в начале лечения - выраженная заторможенность, чувство усталости, сонливость, вялость, головокружение, состояние оцепенения, головные боли; редко - спутанность сознания, атаксия. При применении в высоких дозах, особенно при длительном лечении - нарушения артикуляции, диплопия, нистагм; парадоксальные реакции (в т.ч. острые состояния возбуждения); антероградная амнезия. Редко - гиперергические реакции, мышечная слабость - депрессия. При длительном лечении некоторых форм эпилепсии возможно увеличение частоты припадков.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, диарея, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха. У детей грудного и раннего возраста возможно усиленное слюнотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны эндокринной системы: изменение либидо, дисменорея, обратимое преждевременное половое развитие у детей (неполный преждевременный пубертат).

Со стороны дыхательной системы: при в/в введении возможно угнетение дыхания, особенно на фоне лечения другими препаратами, вызывающими дыхательную депрессию; у детей грудного и младшего возраста возможна бронхиальная гиперсекреция.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, крайне редко - анафилактический шок.

Дерматологические реакции: преходящая алопеция, изменение пигментации.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; при резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены.

Атипичное антипсихотическое средство. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и допаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотониновым 5-HT_1А-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, частичный антагонизм к серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0.1-0.5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом α_1B/α_2C-адренорецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0.2-0.6 нМ).

Противоэпилептическое средство из группы производных бензодиазепина. Оказывает выраженное противосудорожное, а также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое, седативное и снотворное действие.

Усиливает ингибирующее действие GABA на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, распложенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга. Уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит постсинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослабления тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением невротических симптомов (тревоги, страха).

Противосудорожное действие реализуется за счет усиления пресинаптического торможения. При этом происходит подавление распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбужденное состояние очага.

Показано, что у человека клоназепам быстро подавляет пароксизмальную активность разных типов, в т.ч. комплексы "спайк-волна" при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы "спайк-волна", "спайки" височной и другой локализации, а также нерегулярные "спайки" и волны.

Изменения на ЭЭГ генерализованного типа подавляются в большей степени, чем фокального. В соответствии с этими данными клоназепам оказывает благоприятный эффект при генерализованных и фокальных формах эпилепсии.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозных путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. C_max брекспипразола в плазме достигается быстро, в пределах 4 ч после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95.1%. C_ss достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0.2-8 мг) и повторных доз (0.5-4 мг) при применении 1 раз/сут. V_d брекспипразола после в/в введения высокий (1.56 ± 0.418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связывания с белками плазмы (более чем 99%), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит (DM-3411) содержится в плазме с концентрацией более 10%. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23.1-47.7% от экспозиции брекспипразола (AUC) в плазме крови. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченого брекспипразола около 24.6% и 46% меченого радиоизотопами вещества выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% брекспипразола выводится в неизмененном виде с мочой и примерно 14% брекспипразола - в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в форме таблеток после приема внутрь 1 раз/сут составляет 19.8 (±11.4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме 1 раз/сут конечный Т_1/2 брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91.4 ч и 85.7 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

AUC брекспипразола у женщин была на 25% выше, чем у мужчин.

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47% выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

При приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n=10) с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68% по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как C_max не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (КК <60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

При приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n=22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс А, В, С по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24% при легкой печеночной недостаточности, на 60% при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В, С по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

Применение брекспипразола не рекомендуется у беременных женщин и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.

С осторожностью следует назначать брекспипразол в период грудного вскармливания.

При продолжительном применении клоназепама у детей следует иметь в виду возможность побочного действия на физическое и психическое развитие, что может не проявляться в течение многих лет.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, т.к. у них может быть замедлено выведение клоназепама и снижена толерантность, особенно при наличии сердечно-легочной недостаточности.

Клинический эффект антипсихотической терапии может наступить в период от нескольких дней до нескольких недель. В этот период пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

В некоторых случаях сообщалось о раннем возникновении суицидального поведения после начала лечения или при переходе на другой антипсихотический препарат, включая брекспипразол. Пациенты высокого риска, принимающие антипсихотические препараты, должны находиться под строгим наблюдением.

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Пациенты, которые получают антипсихотическую терапию, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, поэтому до начала и в период терапии брекспипразолом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и принять профилактические меры.

Нежелательные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать такие симптомы как головокружение, предобморочное состояние, тахикардия. Риск возникновения этих симптомов наиболее высок в начале терапии антипсихотиками и в период повышения дозы. Повышенный риск развития этих нежелательных реакций (например, у пациентов пожилого возраста) или риск развития осложнений артериальной гипотензии наблюдается у пациентов с дегидратацией, гиповолемией, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, у пациентов с сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение проводимости сердца) и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее не получали антипсихотические препараты. У этих пациентов следует рассмотреть вопрос о более низкой начальной дозе препарата и более медленном титровании дозы, а также проводить мониторинг жизненно важных функций.

Сообщалось о связи применения антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, с развитием потенциально смертельного ЗНС. В случае развития у пациентов признаков и симптомов, характерных для ЗНС, или необъяснимой высокой лихорадки без других клинических проявлений ЗНС, брекспипразол следует отменить немедленно.

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются специфическими симптомами для класса антипсихотиков. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Потенциально необратимые непроизвольные дискинетические движения могут развиться у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Хотя наибольшая встречаемость данного синдрома наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин, в начале антипсихотической терапии невозможно на основании оценок распространенности этого синдрома предсказать, у кого из пациентов он разовьется. Если у пациента, получающего брекспипразол, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата. После отмены брекспипразола возможно временное усугубление симптомов. Симптомы поздней дискинезии также могут возникнуть впервые после отмены антипсихотика.

Результаты плацебо-контролируемых исследований с применением некоторых антипсихотических препаратов для лечения пожилых пациентов с деменцией показали повышенную встречаемость нежелательных цереброваскулярных реакций (острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения), в т.ч. со смертельным исходом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.

Брекспипразол не рекомендуется для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска смертельного исхода.

Сообщалось о случаях развития гипергликемии, в некоторых случаях осложненной кетоацидозом или гиперосмолярной комой, иногда со смертельным исходом, у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты. Факторы риска, которые предрасполагают к развитию тяжелых осложнений у пациентов, включают ожирение и отягощенную наследственность по сахарному диабету. Пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая брекспипразол, следует наблюдать для выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Концентрацию глюкозы в крови натощак следует определять до или сразу после начала лечения антипсихотическими препаратами. В период длительного лечения следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы для выявления ухудшения показателей гликемии.

Антипсихотические препараты, включая брекспипразол, могут вызывать метаболические нарушения, к которым относятся увеличение массы тела и дислипидемия. Частота случаев увеличения массы тела повышалась по мере увеличения продолжительности терапии брекспипразолом. Перед началом лечения следует определить уровень липидов в крови. Рекомендуется контролировать массу тела и уровень липидов в начале и в процессе лечения.

Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог. Во время применения брекспипразола были зарегистрированы случаи судорожных припадков.

Нарушение способности организма снижать центральную температуру тела может быть связано с применением антипсихотических препаратов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которым назначается брекспипразол и которые могут подвергаться влиянию факторов, способствующих повышению температуры тела, например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, одновременное применение антихолинергических препаратов, дегидратация.

Дискинезия пищевода и аспирация могут быть связаны с применением антипсихотических препаратов. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Сообщалось о расстройствах контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, у пациентов, получавших лечение брекспипразолом. Во время приема брекспипразола пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособны его контролировать. Сообщалось также и о других патологических побуждениях: компульсивном расстройстве сексуального поведения, компульсивном шопинге, компульсивном переедании и других видах импульсивного и компульсивного поведения. Пациенты с расстройствами контроля над побуждениями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и требуют более внимательного наблюдения. Если у пациента во время лечения брекспипразолом развиваются подобные влечения, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения применения препарата.

Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза (включая случаи с летальным исходом) в период терапии антипсихотиками. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются низкое содержание лейкоцитов в начале лечения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У пациентов с вышеуказанными факторами риска следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии. Брекспипразол следует отменить при появлении первых признаков снижения числа лейкоцитов в отсутствие других факторов, которые могут быть причиной этого снижения. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, лечение должно начаться немедленно, если такие симптомы или признаки появляются. Брекспипразол следует отменить у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное содержание нейтрофилов <1000/мм³), общий анализ крови у таких пациентов следует проводить регулярно вплоть до их выздоровления.

Брекспипразол может повысить уровень пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с применением брекспипразола, обычно небольшое и может уменьшаться в процессе лечения, однако в некоторых случаях оно может сохраняться в течение периода лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Брекспипразол оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами вследствие возможных эффектов со стороны нервной системы, например, развития седативного эффекта и/или головокружения, которые являются частыми нежелательными реакциями при применении брекспипразола.

С особой осторожностью применяют у пациентов с атаксией, тяжелыми заболеваниями печени, тяжелой хронической дыхательной недостаточностью, в особенности в стадии острого ухудшения, с эпизодами ночных апноэ.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, т.к. у них может быть замедлено выведение клоназепама и снижена толерантность, особенно при наличии сердечно-легочной недостаточности.

При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости. При резкой отмене клоназепама после длительного лечения возможно развитие синдрома абстиненции.

При продолжительном применении клоназепама у детей следует иметь в виду возможность побочного действия на физическое и психическое развитие, что может не проявляться в течение многих лет.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении брекспипразола вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) возможно увеличение экспозиции (AUC) брекспипразола, поэтому рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

При совместном применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) возможно снижение C_max и AUC брекспипразола, поэтому суточная доза брекспипразола может быть увеличена приблизительно в 3 раза. Прием брекспипразола 1 раз/сут в период применения сильного индуктора изофермента CYP3A4 сопровождается изменениями концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных значений, что делает деление суточной терапевтической дозы на два приема более предпочтительным.

Однократный прием брекспипразола внутрь одновременно с хинидином, сильным ингибитором изофермента CYP2D6, может привести к увеличению AUC брекспипразола, при этом C_max остается неизмененной. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

У пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6, которые одновременно получают ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6, которые получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, возможно повышение концентрации брекспипразола приблизительно в 4-5 раз. Для тех пациентов, которые уже принимают брекспипразол, рекомендуется снизить поддерживающую дозу до минимально возможной (1 мг). Не рекомендуется начинать терапию брекспипразолом у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, и у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении брекспипразола с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT или нарушают баланс электролитов.

При одновременном применении брекспипразола с препаратами, которые повышают активность КФК в сыворотке крови, следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола в отношении повышения активности КФК.

Учитывая влияние брекспипразола на ЦНС, следует проявлять осторожность при применении брекспипразола вместе с алкоголем или другими лекарственными препаратами, обладающими влиянием на ЦНС и способными вызвать такие же нежелательные реакции, как брекспипразол, например, седативный эффект.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении клоназепам усиливает действие миорелаксантов; с вальпроатом натрия - ослабление действия вальпроата натрия и провокация судорожных припадков.

При одновременном применении описан случай уменьшения концентрации дезипрамина в плазме крови в 2 раза и ее повышения после отмены клоназепама.

При одновременном применении с карбамазепином, который вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, возможно усиление метаболизма и в результате этого снижение концентрации клоназепама в плазме крови, уменьшение его T_1/2.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение седативного и анксиолитического действия клоназепама; с ламотриджином - возможно уменьшение концентрации клоназепама в плазме крови; с лития карбонатом - развитие нейротоксичности.

При одновременном применении с примидоном повышается концентрация примидона в плазме крови; с тиапридом - возможно развитие ЗНС.

При одновременном применении с торемифеном возможно значительное уменьшение AUC и T_1/2 торемифена в связи с индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием клоназепама, что приводит к ускорению метаболизма торемифена.

Описан случай развития головной боли с локализацией в затылочной области при одновременном применении с фенелзином.

При одновременном применении возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и развитие токсических реакций, снижение его концентрации или отсутствие указанных изменений.

При одновременном применении с циметидином усиливаются побочные эффекты со стороны ЦНС, однако частота судорожных припадков у некоторых пациентов уменьшалась.