Рексалти и Симпразол

Лечение шизофрении.

Смешанные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, в комбинации с анаэробными микроорганизмами и/или простейшими: инфекционно-воспалительные заболевания органов брюшной полости и желчевыводящих путей, почек (пиелонефрит) и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей, половых органов и органов малого таза (аднексит, простатит, эпидидимит).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая доза - 1 таб. 2 раза/сут.

Продолжительность применения данной комбинации при острых инфекциях составляет 5-7 дней, в случае лечения хронических инфекций - 10-14 дней.

Повышенная чувствительность к брекспипразолу; детский и подростковый возраст до 18 лет; применение у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4; применение у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

С осторожностью: высокий риск совершения суицида; гипергликемия; факторы риска развития сахарного диабета; артериальная гипотензия и состояния, способствующие развитию артериальной гипотензии (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных препаратов) или артериальной гипертензии (включая прогрессирующую и тяжелую); цереброваскулярные и сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения проводимости сердца); наследственное удлинение интервала QT и одновременный прием с препаратами, которые удлиняют интервал QT; электролитные нарушения; факторы риска развития венозной тромбоэмболии; умеренная и тяжелая почечная и печеночная недостаточность; ЗНС в анамнезе; экстрапирамидные симптомы в анамнезе; судорожные припадки в анамнезе и состояния, при которых снижен судорожный порог; повышенный риск развития аспирационной пневмонии (например, при дисфагии, дискинезии пищевода); состояния, способствующие повышению температуры тела (например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, прием антихолинергических препаратов); расстройство контроля над побуждениями в анамнезе; лейкопения/нейтропения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе; одновременный прием с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4/CYP2D6; одновременный прием с индукторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными средствами для лечения заболеваний ЦНС, вызывающими аналогичные нежелательные реакции; период грудного вскармливания; пожилой возраст (65 лет и старше).

Повышенная чувствительность к орнидазолу или другим производным нитроимидазола, к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; тяжелая печеночная недостаточность; почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин); органические заболевания ЦНС; патологические изменения картины крови и аномалии клеток крови; одновременное применение с тизанидином из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: заболевания ЦНС (эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, рассеянный склероз); психические заболевания (депрессия, психоз); печеночная недостаточность средней и легкой степени тяжести; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); одновременное применение препаратов лития; miasthenia gravis; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; алкоголизм; у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином; у пациентов пожилого возраста.

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, отек лица.

Психические нарушения: нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли; частота неизвестна - патологическое влечение к азартным играм, импульсивное поведение, компульсивное переедание, компульсивный шопинг, компульсивное расстройство сексуального поведения.

Со стороны нервной системы: часто - акатизия, головокружение, тремор, седативный эффект; нечасто - паркинсонизм; частота неизвестна - судороги, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, венозная тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен), ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; нечасто - кариес, метеоризм.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение пролактина в сыворотке крови; часто - повышение КФК в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации триглицеридов и активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела, сыпь, боль в спине, боль в конечностях.

Обусловленные ципрофлоксацином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые суперинфекции; редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях со смертельным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Психические нарушения: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко - психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушение вкуса; редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обморок; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

Со стороны дыхательной системы: редко - нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи, рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - панкреатит, некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - реакции фотосенсибилизации, образование волдырей; очень редко - петехии, многоформная эритема, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - реакции в месте инъекции; нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, повышенное потоотделение; очень редко - нарушение походки.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение активности ЩФ в крови; редко - изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Обусловленные орнидазолом

Со стороны системы кроветворения: нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, сонливость, усталость, головная боль; редко - тремор, ригидность мышц, нарушение координации движений, судороги, временная потеря сознания, сенсорная или смешанная периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - нарушения функции ЖКТ, в т.ч. тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту; частота неизвестна - изменение активности АЛТ и АСТ, желтуха.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке).

Атипичное антипсихотическое средство. Считается, что фармакологические эффекты брекспипразола обусловлены его модулирующим действием на серотониновые и допаминовые рецепторы, сочетающим частичный агонизм к серотониновым 5-HT_1А-рецепторам и допаминовым D₂-рецепторам, частичный антагонизм к серотониновым 5-НТ_2А-рецепторам и высокую аффинность ко всем этим рецепторам (Ki: 0.1-0.5 нМ). Брекспипразол также является антагонистом α_1B/α_2C-адренорецепторов в сочетании со степенью аффинности в том же субнаномолярном диапазоне (Ki: 0.2-0.6 нМ).

Комбинированное противомикробное и противопротозойное средство.

Ципрофлоксацин - противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона II поколения. Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Орнидазол - производное 5-нитроимидазола, оказывает антимикробное и антипротозойное действие. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, в т.ч. Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp., и анаэробных кокков (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.).

Брекспипразол хорошо всасывается при приеме внутрь. C_max брекспипразола в плазме достигается быстро, в пределах 4 ч после приема однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность брекспипразола в лекарственной форме таблетки составляет 95.1%. C_ss достигается в течение периода от 10 до 12 дней приема препарата внутрь. Фармакокинетика брекспипразола пропорциональна дозе и не изменяется во времени после приема однократной дозы (0.2-8 мг) и повторных доз (0.5-4 мг) при применении 1 раз/сут. V_d брекспипразола после в/в введения высокий (1.56 ± 0.418 л/кг), что указывает на его внесосудистое распределение. Брекспипразол обладает высокой способностью связывания с белками плазмы (более чем 99%), с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Брекспипразол метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с образованием окислительных метаболитов, из которых только один метаболит (DM-3411) содержится в плазме с концентрацией более 10%. Экспозиция DM-3411 в равновесном состоянии составляет 23.1-47.7% от экспозиции брекспипразола (AUC) в плазме крови. После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченого брекспипразола около 24.6% и 46% меченого радиоизотопами вещества выводилось с мочой и калом соответственно. Менее 1% брекспипразола выводится в неизмененном виде с мочой и примерно 14% брекспипразола - в неизмененном виде через кишечник. Кажущийся общий клиренс брекспипразола в форме таблеток после приема внутрь 1 раз/сут составляет 19.8 (±11.4) мл/ч/кг. После введения нескольких доз в режиме 1 раз/сут конечный Т_1/2 брекспипразола и его основного метаболита DM-3411 составляет 91.4 ч и 85.7 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

AUC брекспипразола у женщин была на 25% выше, чем у мужчин.

По данным популяционных фармакокинетических исследований у пациентов с медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, экспозиция брекспипразола на 47% выше, чем у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

При приеме внутрь брекспипразола в однократной дозе 3 мг у пациентов (n=10) с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) AUC брекспипразола повышалась на 68% по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как C_max не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (КК <60 мл/мин) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

При приеме брекспипразола внутрь в однократной дозе 2 мг у пациентов (n=22) с различной степенью печеночной недостаточности (класс А, В, С по Чайлд-Пью) AUC брекспипразола повышалась на 24% при легкой печеночной недостаточности, на 60% при умеренной печеночной недостаточности и не изменялась при тяжелой печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (класс В, С по Чайлд-Пью) максимальная доза брекспипразола должна быть снижена до 3 мг 1 раз/сут.

Ципрофлоксацин

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно из тонкой кишки. C_max ципрофлоксацина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность составляет около 70-80%. Значения C_max в плазме крови и AUC возрастают пропорционально дозе. Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V_d в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.

Биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита M4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через ЖКТ. Почечный клиренс составляет 0.18-0.3 л/ч/кг, общий клиренс - 0.48-0.60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек Т_1/2 составляет обычно 3-5 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Орнидазол

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, в среднем на 90%. C_max орнидазола в плазме крови отмечается спустя 3 ч после приема препарата. Связывание с белками плазмы крови составляет около 13%. Орнидазол проникает в грудное молоко и большинство тканей, спинномозговую жидкость, другие жидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Концентрации орнидазола в плазме крови находятся в диапазоне 6-36 мг/л, то есть на уровне, считающимся оптимальным для различных показаний к применению препарата. После многократного применения здоровыми добровольцами в дозах 500 мг или 1000 мг через каждые 12 ч коэффициент кумуляции был равен 1.5-2.5.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования с образованием, в основном, 2-гидроксиметил- и альфа-гидроксиметилметаболитов. Оба метаболита менее активны в отношении Trichomonas vaginalis и анаэробных бактерий, чем неизмененный орнидазол. Т_1/2 составляет около 13 ч. После однократного применения препарата 85% от принятой дозы выводится в течение первых 5 дней, главным образом, в виде метаболитов: 60-70% почками и 20-25% через кишечник. В неизмененном виде выводится почками (4%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с циррозом печени Т_1/2 дольше (22 в сравнении с 14 ч), а клиренс - ниже (35 в сравнении с 51 мл/мин) по сравнению со здоровыми людьми. Интервал дозирования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должен быть удвоен.

Орнидазол выводится во время гемодиализа. Перед началом проведения гемодиализа необходимо принять дополнительно орнидазол (50% от назначенной дозы).

Применение брекспипразола не рекомендуется у беременных женщин и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.

С осторожностью следует назначать брекспипразол в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение данной комбинации при беременности и в период грудного вскармливания.

Клинический эффект антипсихотической терапии может наступить в период от нескольких дней до нескольких недель. В этот период пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

В некоторых случаях сообщалось о раннем возникновении суицидального поведения после начала лечения или при переходе на другой антипсихотический препарат, включая брекспипразол. Пациенты высокого риска, принимающие антипсихотические препараты, должны находиться под строгим наблюдением.

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Пациенты, которые получают антипсихотическую терапию, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, поэтому до начала и в период терапии брекспипразолом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и принять профилактические меры.

Нежелательные реакции, связанные с ортостатической гипотензией, могут включать такие симптомы как головокружение, предобморочное состояние, тахикардия. Риск возникновения этих симптомов наиболее высок в начале терапии антипсихотиками и в период повышения дозы. Повышенный риск развития этих нежелательных реакций (например, у пациентов пожилого возраста) или риск развития осложнений артериальной гипотензии наблюдается у пациентов с дегидратацией, гиповолемией, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, у пациентов с сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение проводимости сердца) и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов, которые ранее не получали антипсихотические препараты. У этих пациентов следует рассмотреть вопрос о более низкой начальной дозе препарата и более медленном титровании дозы, а также проводить мониторинг жизненно важных функций.

Сообщалось о связи применения антипсихотических препаратов, включая брекспипразол, с развитием потенциально смертельного ЗНС. В случае развития у пациентов признаков и симптомов, характерных для ЗНС, или необъяснимой высокой лихорадки без других клинических проявлений ЗНС, брекспипразол следует отменить немедленно.

Экстрапирамидные симптомы (включая острую дистонию) являются специфическими симптомами для класса антипсихотиков. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Потенциально необратимые непроизвольные дискинетические движения могут развиться у пациентов, получающих антипсихотические препараты. Хотя наибольшая встречаемость данного синдрома наблюдается у лиц пожилого возраста, особенно у женщин, в начале антипсихотической терапии невозможно на основании оценок распространенности этого синдрома предсказать, у кого из пациентов он разовьется. Если у пациента, получающего брекспипразол, появляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата. После отмены брекспипразола возможно временное усугубление симптомов. Симптомы поздней дискинезии также могут возникнуть впервые после отмены антипсихотика.

Результаты плацебо-контролируемых исследований с применением некоторых антипсихотических препаратов для лечения пожилых пациентов с деменцией показали повышенную встречаемость нежелательных цереброваскулярных реакций (острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения), в т.ч. со смертельным исходом, по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.

Брекспипразол не рекомендуется для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией из-за повышенного риска смертельного исхода.

Сообщалось о случаях развития гипергликемии, в некоторых случаях осложненной кетоацидозом или гиперосмолярной комой, иногда со смертельным исходом, у пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты. Факторы риска, которые предрасполагают к развитию тяжелых осложнений у пациентов, включают ожирение и отягощенную наследственность по сахарному диабету. Пациентов, получающих атипичные антипсихотические препараты, включая брекспипразол, следует наблюдать для выявления симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Концентрацию глюкозы в крови натощак следует определять до или сразу после начала лечения антипсихотическими препаратами. В период длительного лечения следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы для выявления ухудшения показателей гликемии.

Антипсихотические препараты, включая брекспипразол, могут вызывать метаболические нарушения, к которым относятся увеличение массы тела и дислипидемия. Частота случаев увеличения массы тела повышалась по мере увеличения продолжительности терапии брекспипразолом. Перед началом лечения следует определить уровень липидов в крови. Рекомендуется контролировать массу тела и уровень липидов в начале и в процессе лечения.

Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог. Во время применения брекспипразола были зарегистрированы случаи судорожных припадков.

Нарушение способности организма снижать центральную температуру тела может быть связано с применением антипсихотических препаратов. Рекомендуется надлежащее наблюдение за пациентами, которым назначается брекспипразол и которые могут подвергаться влиянию факторов, способствующих повышению температуры тела, например, усиленная тренировка, воздействие высокой температуры, одновременное применение антихолинергических препаратов, дегидратация.

Дискинезия пищевода и аспирация могут быть связаны с применением антипсихотических препаратов. Брекспипразол следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирационной пневмонии.

Сообщалось о расстройствах контроля над побуждениями, включая патологическое влечение к азартным играм, у пациентов, получавших лечение брекспипразолом. Во время приема брекспипразола пациенты могут испытывать повышенное влечение, особенно к азартным играм, и неспособны его контролировать. Сообщалось также и о других патологических побуждениях: компульсивном расстройстве сексуального поведения, компульсивном шопинге, компульсивном переедании и других видах импульсивного и компульсивного поведения. Пациенты с расстройствами контроля над побуждениями в анамнезе относятся к группе повышенного риска и требуют более внимательного наблюдения. Если у пациента во время лечения брекспипразолом развиваются подобные влечения, необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения применения препарата.

Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза (включая случаи с летальным исходом) в период терапии антипсихотиками. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются низкое содержание лейкоцитов в начале лечения и лекарственная лейкопения/нейтропения в анамнезе. У пациентов с вышеуказанными факторами риска следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии. Брекспипразол следует отменить при появлении первых признаков снижения числа лейкоцитов в отсутствие других факторов, которые могут быть причиной этого снижения. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, лечение должно начаться немедленно, если такие симптомы или признаки появляются. Брекспипразол следует отменить у пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное содержание нейтрофилов <1000/мм³), общий анализ крови у таких пациентов следует проводить регулярно вплоть до их выздоровления.

Брекспипразол может повысить уровень пролактина. Повышение уровня пролактина, связанное с применением брекспипразола, обычно небольшое и может уменьшаться в процессе лечения, однако в некоторых случаях оно может сохраняться в течение периода лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Брекспипразол оказывает небольшое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами вследствие возможных эффектов со стороны нервной системы, например, развития седативного эффекта и/или головокружения, которые являются частыми нежелательными реакциями при применении брекспипразола.

При лечении орнидазолом в высоких дозах или продолжительности лечения в течение 10 дней рекомендуется регулярный лабораторный и клинический мониторинг.

При лечении трихомониаза следует проводить одновременное лечение половых партнеров.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями ЦНС, например, с рассеянным склерозом.

У пациентов, получающих терапию препаратами лития, необходимо контролировать концентрацию лития, электролитов и креатинина в плазме крови во время лечения орнидазолом.

Имеется определенный риск у пациентов с поражениями печени, головного мозга, злоупотребляющих алкоголем.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, наблюдается сокращение Т_1/2. Может потребоваться коррекция дозы препарата (дополнительная доза орнидазола до или после гемодиализа).

Эффект других лекарственных средств может усиливаться или ослабляться в период применения данной комбинации.

У пациентов, имеющих заболевания, вызванные Candida spp., может наблюдаться ухудшение течения данного заболевания.

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьирует в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт".

Иногда уже после приема первой дозы может развиться гиперчувствительность к препарату, в т.ч. аллергические реакции, о чем пациенту следует немедленно сообщить лечащему врачу. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение препарата следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот, прием данной комбинации следует прекратить.

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ или холестатическая желтуха.

Пациентам с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов. При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом.

При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пожилых пациентов и у пациентов с заболеваниями сухожилий, одновременно получающих лечение ГКС, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия препарата.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить данную комбинацию и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чем продолжить применение данной комбинации.

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, "волчий" аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

При приеме ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-излучением. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых этим ферментом, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин, т.к. увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что приводит к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Использование в педиатрии

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении брекспипразола вместе с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) возможно увеличение экспозиции (AUC) брекспипразола, поэтому рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

При совместном применении брекспипразола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) возможно снижение C_max и AUC брекспипразола, поэтому суточная доза брекспипразола может быть увеличена приблизительно в 3 раза. Прием брекспипразола 1 раз/сут в период применения сильного индуктора изофермента CYP3A4 сопровождается изменениями концентрации брекспипразола от максимальных до минимальных значений, что делает деление суточной терапевтической дозы на два приема более предпочтительным.

Однократный прием брекспипразола внутрь одновременно с хинидином, сильным ингибитором изофермента CYP2D6, может привести к увеличению AUC брекспипразола, при этом C_max остается неизмененной. При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) рекомендуется снижение терапевтической дозы брекспипразола до 1/2 от поддерживающей терапевтической дозы.

У пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6, которые одновременно получают ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6, которые получают сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, возможно повышение концентрации брекспипразола приблизительно в 4-5 раз. Для тех пациентов, которые уже принимают брекспипразол, рекомендуется снизить поддерживающую дозу до минимально возможной (1 мг). Не рекомендуется начинать терапию брекспипразолом у пациентов с установленным медленным метаболизмом, связанным с активностью изофермента CYP2D6, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, и у пациентов, принимающих сильные/умеренные ингибиторы изофермента CYP2D6 в сочетании с сильными/умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении брекспипразола с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT или нарушают баланс электролитов.

При одновременном применении брекспипразола с препаратами, которые повышают активность КФК в сыворотке крови, следует учитывать возможный аддитивный эффект брекспипразола в отношении повышения активности КФК.

Учитывая влияние брекспипразола на ЦНС, следует проявлять осторожность при применении брекспипразола вместе с алкоголем или другими лекарственными препаратами, обладающими влиянием на ЦНС и способными вызвать такие же нежелательные реакции, как брекспипразол, например, седативный эффект.

Ципрофлоксацин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса IA или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Одновременный прием таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо; сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (диданозин), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях препарат следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

При сочетанном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, может отмечаться незначительное снижение C_max ципрофлоксацина в плазме и уменьшение AUC.

Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в плазме крови.

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВП (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств.

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль терапии фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличение C_max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение показателя AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в плазме крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и C_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению C_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацин, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение плазменных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение C_max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндиона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В клинических исследованиях было показано, что флувоксамин как сильный ингибитор изофермента CYP1А2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-кратному увеличению воздействия агомелатина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина и ципрофлоксацина.

Совместное применение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку оно может приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.

Орнидазол

Орнидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда, что требует соответствующей коррекции их дозы.

Одновременное применение с фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени уменьшает Т_1/2 орнидазола из плазмы крови.

При совместном применении орнидазола с ингибиторами микросомальных ферментов печени (например, циметидин) уменьшает Т_1/2 орнидазола из плазмы крови.