Релвар Эллипта и Риксила

• бронхиальная астма (в качестве поддерживающей терапии);
• ХОБЛ (в качестве поддерживающей терапии обструкции дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему легких). Применение препарата Релвар Эллипта позволяет сократить число обострений ХОБЛ у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

• артериальная гипертензия.

Препарат Релвар Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Препарат Релвар Эллипта следует применять 1 раз/сут в одно и то же время, утром или вечером.

После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Бронхиальная астма

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата Релвар Эллипта даже в случае бессимптомного течения заболевания.

При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂-агонистов короткого действия.

Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозы препарата Релвар Эллипта. Доза может быть изменена только по рекомендации врача.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта:

• 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут

или

• 1 ингаляция 22 мкг+184 мкг 1 раз/сут.

Начальная доза препарата Релвар Эллипта 22 мкг+92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных ГКС, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Если препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+92 мкг не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг+184 мкг, что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Релвар Эллипта у детей младше 12 лет не установлена.

ХОБЛ

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг не показан для лечения пациентов с ХОБЛ.

Дети

Препарат по показанию ХОБЛ у детей не применяется.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы препарата.

По данным клинико-фармакологического исследования у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдается трехкратное возрастание степени системной экспозиции флутиказона фуроата (AUC). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, у которых риск развития системных нежелательных реакций, вызванных приемом ГКС, более высок. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто необходимо последовательно соблюдать рекомендации но применению.

Ингалятор Эллипта упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

В специально отведенном поле "Использовать до" на этикетке ингалятора напишите дату, которая будетсоответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены пошаговые инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

Одна доза лекарственного препарата готова к ингаляции после каждого открытия крышки.

Счетчик доз показывает, сколько доз лекарственного препарата осталось в ингаляторе.

Перед началом использования ингалятора счетчик доз показывает число 30.

При каждом открытии крышки количество доз уменьшается на 1.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красной.

После того, как израсходована последняя доза препарата, половина счетчика выделена красным цветом, счетчик показывает цифру 0. Это означает, что ингалятор пуст.

Если Вы откроете крышку после этого, счетчик доз станет полностью красным.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.

2. Доза препарата готова к ингаляция, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.

3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в разделе "За дополнительной информацией обращаться".

4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляция лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта. сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

3. Сделайте один глубокий, долгий, равномерный вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3—4 сек).

4. Уберите ингалятор изо рта.

5. Медленно и спокойно выдохните.

Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата даже при правильном использовании ингалятора.

IV. Закрытие ингалятора и полоскание ротовой полости

Если Вы хотите протереть мундштук, используйте сухую салфетку перед закрытием крышки.

1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

2. После ингаляции следует прополоскать рот водой. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как боль в горле и полости рта.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

Внутрь, принимать с небольшим количеством пищи один раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время. Не следует запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Риксила можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, за исключением ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов с СД и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Рекомендуемая начальная доза препарата Риксила - 150 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект (85-90%) развивается в течение 2-х недель после начала применения в дозе 150 мг один раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза может быть увеличена до 300 мг один раз в сутки.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется. У пациентов пожилого возраста при увеличении дозы до 300 мг/сут не отмечается клинически значимого дополнительного снижения АД.

Пациенты младше 18 лет

Препарат Риксила не следует применять пациентам младше 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекции начальной дозы не требуется.

Препарат Риксила не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м²).

Одновременное применение препарата Риксила с АРА II и ингибиторами АПФ у пациентов с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени коррекции начальной дозы не требуется.

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на молочный белок или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям до 12 лет для лечения бронхиальной астмы;
• препарат Релвар Эллипта в дозе 22 мкг+184 мкг/доза не показан для лечения ХОБЛ.

С осторожностью: при приеме симпатомиметиков, включая препарат Релвар Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат Релвар Эллипта следует назначать с осторожностью.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, препарат Релвар Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

• повышенная чувствительность к алискирену или любому компоненту препарата;
• анурия, тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин и/или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 150 мкмоль/л для женщин и ≥ 177 мкмоль/л - для мужчин);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• ангионевротический отек при применении алискирена (в анамнезе);
• одновременное применение с сильными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином или итраконазолом;
• одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: односторонний и/или двусторонний стеноз почечной артерии, либо стеноз артерии единственной почки, снижение ОЦК (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, сахарный диабет, заболевания почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, ХСН III-IV функциональный класс по классификации NYHA, одновременное применение фуросемида у пациентов с ХСН, одновременное применение препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы АПФ или АРА II). одновременное применение умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил, кларитромицин, телитромицин, эритромицин, амиодарон), индукторов Р-гликопротеина (рифампицин) и грейпфрутового сока.

Для определения частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Релвар Эллипта, использовались данные крупных клинических исследований среди пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Программа клинической разработки препарата для лечения бронхиальной астмы включала 7034 пациента, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций. В программе клинической разработки препарата для лечения ХОБЛ принимали участие 6237 пациентов, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций.

Исключая пневмонию и переломы, профили безопасности препарата у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были схожи. По данным клинических исследований пневмония и переломы более часто наблюдались у пациентов, страдающих ХОБЛ.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, согласно классификации ВОЗ определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - назофарингит; часто - орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: редко - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм.

Безопасность алискирена оценивалась у пациентов, в том числе у пациентов, получающих терапию алискиреном длительно, более 6 мес - 1 года.

Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и отек Квинке, которые встречались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов) при постмаркетинговом применении алискирена. Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто:кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ:

часто: диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта, крапивница, кожный зуд;

редко: ангионевротический отек, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: гиперкалиемия;

нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов;

редко: снижение гемоглобина и гематокрита, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание некоторых побочных эффектов

Лабораторные данные

Клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей нечасто связаны с применением препарата Риксила.

При применении алискирена у пациентов с артериальной гипертеизией клинически значимых изменений концентрации общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП), а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в плазме крови натощак не отмечалось.

На фоне терапии алискиреном редко наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об. %, соответственно), которое не требовало отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Повышение содержания калия в сыворотке крови на фоне применения алискирена более выражено при одновременном применении других препаратов, действующих на РААС, или при приеме НПВП. При необходимости комбинированной терапии рекомендуется периодически определять функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано пациентам с СД или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²).

Механизм действия

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов - синтетический глюкокортикоид и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия.

Фармакодинамические эффекты

Вилантерола трифенатат относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия (ДДБА).

Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерола трифенатат, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикоидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), неизвестен. Глюкокортикоиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикоидами и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген β₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикоидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикоидов и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.

Алискирен является селективным ингибитором ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходят при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген с образованием инертного декапептида - апгиотензина I (АТ_I), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия превращается в активный октапептид - ангиотензин II (АТ_II). АТ_II является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, приводя к повышению АД.
Длительное повышение активности АТ_II в плазме крови стимулирует образование медиаторов воспаления и фиброза с дальнейшим поражением органов-мишеней.
При повышении активности АТ_II в плазме крови снижается секреция ренина посредством механизма «отрицательной» обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют «отрицательную» обратную связь, вызывая компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) повышают активность ренина в плазме крови, тогда как применение алискирена в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами нейтрализует эффекты подавления обратной «отрицательной» связи, вызывая снижение активности ренина плазмы крови (в среднем на 50-80% у пациентов с артериальной гипертензией). Активность АТ_I и AT_II в плазме крови так же снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение алискирена в дозе 150 мг и 300 мг один раз в сутки у пациентов с артериальной гипертензией приводит к продолжительному дозозависимому снижению систолического и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. Если алискирен применяется в дозе 300 мг в сутки, отношение остаточного антигипертензивного эффекта препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного применения алискирена АД снижается на 85-90% от максимального значения, антигипертензивный эффект сохраняется па достигнутом уровне при длительном (до 1 года) применении.

После прекращения терапии алискиреном АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели после прекращения применения алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

В начале терапии алискиреном не наблюдается чрезмерного снижения АД (эффекта «первой» дозы) и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

Чрезмерное снижение АД наблюдается у 0,1% и 1% пациентов, принимающих алискирен в монотерапии и одновременно с другими гипотензивными средствами, соответственно. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ, АРА II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у пациентов, принимающих алискирен одновременно с ингибитором АПФ - рамиприлом, в сравнении с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении алискирена одновременно с БМКК - амлодипином в дозе 10 мг снижается частота развития периферических отеков в сравнении с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия алискиреном при сопутствующем сахарном диабете (СД) обеспечивает безопасное и эффективное снижение АД. Одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с СД приводит к большему снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Дополнительное применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом, обеспечивает дополнительное снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, этнического происхождения и индекса массы тела пациента.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторы АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторы и (или) для трети пациентов - антагонисты альдостерона), включение в стандартную терапию алискирена в дозе 150 мг в сутки хорошо переносится. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНИ) снижается на 25% в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с применением плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, СД 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг в сутки и оптимизированную сопутствующую гипотензивную терапию, добавление алискирена в дозе 300 мг в сутки приводит к клинически значимому снижению соотношения альбумин/креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо и на 50% по сравнению с исходным (24,7% и 12,5% в группах, принимающих алискирен и плацебо, соответственно).

Всасывание

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 27.3% и 15.2% соответственно. Пероральная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата была низкой, и в среднем составляла <2% и 1.26% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение

После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние V_d в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.

Оба вещества - вилантерол и флутиказона фуроат - обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем 93.9% и >99.6% соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

Метаболизм

На основании данных in vitro экспериментов можно заключить, что основные пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредованы изоферментом CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикоидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при непрерывном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг+184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата привело к увеличению средней AUC_(0-24) и средней C_max флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0-24 ч.

Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к увеличению средних значений AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов в отношении ЧСС, содержания калия в крови или корригированного интервала QT (QT_cF).

Выведение

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался, главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. T_1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч.

После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70% и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T_1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 2.5 ч.

Особые группы пациентов

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках популяционного фармакокинетического анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, ИМТ, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

Раса

Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC_(0–24) (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях не обнаружено признаков более высокой системной экспозиции, связанной с более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем, по результатам оценки C_max вилантерола была на 220-287% выше, a AUC_(0-24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая C_max вилантерола не имела клинически значимого влияния на ЧСС.

Дети

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации но изменению режима дозирования отсутствуют.

Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой, не было обнаружено признаков влияния возраста (12-84 лет) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37%) AUC_(0-24) вилантерола у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC_(0-24) вилантерола ожидается на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как C_max вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным клинико-фармакологического исследования для вилантерола и флутиказона фуроата тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета₂-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С) наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC_(0–24) до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами. Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней степени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью), получавших более низкую дозу 11 мкг+92 мкг, не наблюдалось снижения концентрации сывороточного кортизола. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по C_max и AUC).

В сравнении со здоровыми добровольцами пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавших вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавших вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.

Пол, масса тела, ИМТ

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных третьей фазы клинических исследований, включавшей 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин) признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено.

Не требуется коррекции дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Всасывание

Время достижения (TC_max) после приема внутрь составляет 1-3 часа, абсолютная биодоступность - 2,6%. Прием алискирена в сочетании с пищей, богатой жирами, снижает максимальную концентрацию в плазме крови (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), тем не менее, это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена. Поэтому алискирен можно принимать независимо от времени приема пищи. Фармакокинетика (С_max и AUC) алискирена линейна в интервале доз от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5-м и 7-м днем при ежедневном приеме один раз в сутки. При этом, концентрация алискирена в плазме крови в 2 раза превышает таковую после однократного приема внутрь.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Средний объем распределения после внутривенного введения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что подтверждает значительное внесосудистое распределение алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47 - 51%) независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

T_1/2 алискирена составляет 40 часов (варьирует от 34 до 41 часа). Около 1,4% от принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермепта CYP3A4. Алискирен выводится, в основном, в неизмененном виде через кишечник (78%). После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. Средний плазменный клиренс после внутривенного введения составляет около 9 л/час.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Значения AUC и С_max алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного приема внутрь и после достижения равновесной концентрации в 0,8-2 раза выше значений у здоровых добровольцев. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушений функции почек не выявлено.

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) применение алискирена противопоказано. Одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, однократный прием внутрь алискирена в дозе 300 мг сопровождался незначительными изменениями фармакокинетики алискирена (увеличение С_max менее чем в 1,2 раза, увеличение AUC в 1,6 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Продолжительность гемодиализа не оказывала существенного влияния на фармакокинетику алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При необходимости применения алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Однако применение алискирена противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика алискирена значительно не изменяется у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени, поэтому нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные о применении препарата во время беременности ограничены.

Применение препарата Релвар Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата или их метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Однако другие глюкокортикоиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо решить вопрос либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Нет данных о применении препарата Риксила у беременных, тем не менее, известно, что применение препаратов, оказывающих прямое действие на РААС, может вызвать патологию плода и новорожденного, а также привести к их гибели. Поэтому не следует применять препарат Риксила в I триместре беременности и женщинам, планирующим беременность. Препарат Риксила противопоказан во II и в III триместрах беременности. Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врач должен проинформировать пациентку репродуктивного возраста о возможном риске для плода. При наступлении беременности применение препарата Риксила следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выводится ли алискирен с грудным молоком. Алискирен выводится с грудным молоком у лактирующих крыс. В период лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено отрицательного воздействия алискирена на фертильность.

Данные о воздействии алискирена на фертильность у человека отсутствуют.

Обострения

Препарат Релвар Эллипта не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приема бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача.

Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ не следует прекращать лечение препаратом Релвар Эллипта без наблюдений врача, т.к. отмена терапии может привести к возобновлению симптомов.

На фоне лечения препаратом Релвар Эллипта могут развиваться нежелательные явления, связанные с течением бронхиальной астмы или обострением заболевания. Пациентам следует рекомендовать продолжить лечение. В случае отсутствия контроля над заболеванием или ухудшения состояния после начала терапии препаратом Релвар Эллипта необходима консультация врача.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, после приема препарата может развиваться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата Релвар Эллипта. Пациент должен быть осмотрен врачом, и ему, при необходимости, может быть назначена альтернативная терапия.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени следует назначать дозу 22 мкг+92 мкг, таким пациентам следует находиться под наблюдением врача для контроля над системными побочными реакциями, связанными с применением ГКС.

Системные эффекты ГКС

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие побочные реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта и глаукома.

Пневмония

У пациентов с ХОБЛ, получающих препарат Релвар Эллипта, наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, а также частоты возникновения тяжелых форм пневмонии, требующих госпитализации пациента. В некоторых случаях клинические эпизоды пневмонии имели летальный исход. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, не забывая о том, что клинические признаки такого инфекционного заболевания маскируются симптомами обострения ХОБЛ. Более высокий риск развития пневмонии на фоне приема препарата Релвар Эллипта имеют следующие группы пациентов с ХОБЛ: курящие пациенты, пациенты, ранее перенесшие пневмонию, пациенты с ИМТ <25 кг/м² и пациенты с объемом форсированного выдоха (ОФВ₁) <50% от должных величии. При назначении терапии препаратом Релвар Эллипта следует учитывать вышеуказанные факторы, в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

У пациентов с бронхиальной астмой случаи развития пневмонии наблюдались нечасто. Пациенты с бронхиальной астмой, получавшие препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза, возможно, имели более высокий риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получавшими более низкую дозу препарата Релвар Эллипта (22 мкг+92 мкг/доза), или с группой плацебо. Факторы риска не установлены.

В ходе проведения клинических исследований у пациентов, страдающих ХОБЛ, была выявлена низкая частота возникновения переломов костей во всех лечебных группах, но при этом во всех группах, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, она была несколько выше (2%), чем в группе, получавших монотерапию вилантеролом 22 мкг (<1%).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Релвар Эллипта на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола или флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.

Общие

В случае развития тяжелой и стойкой диареи терапию препаратом Риксила следует прекратить.

У пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA препарат Риксила следует применять с осторожностью.

Следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, получающих фуросемид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Двойная блокада РААС

У пациентов при одновременном применении препаратов, воздействующих на РААС, возможно развитие артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим, двойная блокада РААС (одновременное применение алискирена и ингибиторов АПФ или АРА II) не рекомендуется.

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС, ангионевротический отек (отек лица, губ, гортани и/или языка) отмечен у пациентов, получавших алискирен. У некоторых из этих пациентов в анамнезе описаны случаи развития ангионевротического отека или симптомов, указывающих на отек Квинке, при применении лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ или АРА II. В постмаркетинговом применении ангионевротический отек был зарегистрирован при одновременном применении алискирена с ингибиторами АПФ и/или АРА II. Пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, алискирен применять следует с осторожностью, необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале терапии. Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей). В случае развития отека языка и гортани следует ввести раствор эпинефрина (адреналина). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Нарушение функции почек

Не изучалось применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 150 мкмоль/л или 1,70 мг/дл у женщин и ≥ 177 мкмоль/л или 2,00 мг/дл у мужчин и/или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), у пациентов на диализе, у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Риксила противопоказано.

При применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, следует соблюдать осторожность при наличии состояний, предрасполагающих к развитию нарушений функции почек, таких как гиповолемия (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, СД или заболевания почек. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²). У пациентов группы риска на

фоне применения алискирена наблюдали развитие острой почечной недостаточности, обратимой после прекращения терапии. При появлении признаков почечной недостаточности следует немедленно прекратить применение алискирена.

На фоне применения препарата Риксила возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, которое может быть увеличено при одновременном применении с препаратами, действующими на РААС или НПВП. При необходимости такой комбинации рекомендуется периодически контролировать функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови.

Гипонатриемия и/или снижение ОЦК

В начале терапии препаратом Риксила у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (включая гипонатриемию, вызванную приемом высоких доз диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Стеноз почечной артерии

Нет опыта применения у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почки. Однако, как и при применении других препаратов, действующих па РААС, у таких пациентов повышен риск развития почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности. Поэтому, в этих случаях следует соблюдать осторожность. При развитии почечной недостаточности лечение необходимо прекратить.

Влияние па способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами

Не изучалось влияние препарата Риксила на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Тем не менее, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости, как и при приеме любых гипотензивных препаратов. Препарат Риксила имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимое лекарственное взаимодействие вилантерола пли флутиказона фуроата считается маловероятным вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились.

Одновременное применение противопоказано

Двойная блокада РААС

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

В исследовании по изучению взаимодействия при применении однократной дозы (75 мг) алискирена и циклоспорина (в дозах 200 мг и 600 мг) у здоровых добровольцев С_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 раза и 5 раз, соответственно. Увеличение С_max и AUC может быть выше при применении более высоких доз алискирена.

У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) одновременно с итраконазолом (в дозе 100 мг) отмечалось увеличение С_max и AUC алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно.

Поэтому одновременное применение препарат Риксила с сильными ингибиторами P-gp противопоказано.

Одновременное применение не рекомендовано

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении алискирена в дозе 150 мг и 300 мг и грейпфрутового сока снижается AUC алискирена на 61% и 38%, соответственно, а также уменьшается его С_max. Вероятно, это связано с ингибированием опосредованного транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА) поглощения алискирена в ЖКТ при применении грейпфрутового сока.

Одновременное применение с осторожностью

Взаимодействие на уровне P-gp

В исследованиях invitro установлено, что P-gp (MDR1/Mdr1a/1b) - мембранный транспортер, который имеет важное значение в регуляции всасывания в кишечнике и выведения алискирена с желчью. Рифампицин является индуктором P-gp, поэтому при одновременном с ним применении биодоступность алискирена уменьшается примерно на 50%. При одновременном применении с другими индукторами P-gp (например, препараты Зверобоя продырявленного), биодоступность алискирена, возможно, так же снижается.

Известно, что P-gp также контролирует распределение в организме. Ингибиторы P-gp могут увеличить концентрацию алискирена в тканях по отношению к его плазменной концентрации. Выраженность лекарственного взаимодействия на уровне P-gp зависит от степени ингибирования транспортера.

Умеренные ингибиторы P-gp

Одновременное применение умеренного ингибитора P-gp - кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) и алискирена (300 мг) повышает AUC алискирена на 76% и 97%, соответственно. Изменение концентрации алискирена в плазме крови, при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом, должно соответствовать диапазону концентраций, который достигается при увеличении дозы алискирена в 2 раза. Доказана безопасность применения алискирена в дозе 600 мг, что больше максимально рекомендуемой дозы в 2 раза. Экспериментальные исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола повышает всасывание алискирена в ЖКТ и снижает его выведение с желчью через кишечник. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с кетоконазолом, верапамилом и другими умеренными ингибиторами P-gp (например, кларитромицином, телитромицином, эритромицином, амиодароном).

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли, соли калия или любые другие средства, способные повышать содержание калия в сыворотке крови

При необходимости одновременного применения с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови, НПВП и, учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

При одновременном применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, с НПВП возможно уменьшение антигипертензивного эффекта алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с гиповолемией или пациенты пожилого возраста) одновременное применение алискирена с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе развитию острой почечной недостаточности (обычно обратимой). В связи с этим, применять алискирен одновременно с НПВП следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечается снижение показателей AUCи С_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно.

Учитывая возможное снижение системной биодоступности фуросемида, при применении алискирена одновременно с фуросемидом в начале и в процессе терапии необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Варфарин

Действие алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Прием нищи

Жирная пища значительно снижает всасывание алискирена.

Нет лекарственного взаимодействия

По результатам клинических фармакокинетических исследований не было выявлено взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, гидрохлоротиазидом, фенофибратом, ирбесартаном, рамиприлом, гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином.

Одновременное применение азискирена с метформином (↓ 28%), амлодипином (↑ 29%) или циметидином (↑ 19%) в равновесном состоянии увеличивает показатели AUC и C_max для алискирена на 20% - 30%, с аторвастатином - на 50%. При этом, одновременное применение не оказывает значимого влияния на фармакокинетику указанных препаратов, поэтому коррекции дозы препарата Риксила или одновременно применяющихся вышеперечисленных препаратов не требуется.

При одновременном применении с дигоксином и верапамилом биодоступность алискирена может незначительно снизиться.

Взаимодействия с изоферментами системы CYP450

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и ЗА) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен незначительно метаболизируется изоферментами CYP450, клинически значимое влияние на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов CYP450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Однако, ингибиторы изофермента CYP3A4 могут воздействовать на P-gp. Поэтому, возможно увеличение системной экспозиции (AUC и С_max) алискирена при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, которые подавляют P-gp (см. «Субстраты и слабые ингибиторы P-gp»).

Субстраты и слабые ингибиторы P-gp

Клинически значимого взаимодействия с такими слабоактивными ингибиторами P-gp, как атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин, не выявлено. Одновременное применение с активным ингибитором P-gp - аторвастатином (в дозе 80 мг), в равновесном состоянии вызывает повышение AUC и С_max алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.

Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов

По данным доклинических исследований алискирен может быть субстратом ТПОА. Существует потенциальная возможность взаимодействия при одновременном применении с ингибиторами ТПОА (см. взаимодействие с грейпфрутовым соком).

Симптомы

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата.

Передозировка препарата Релвар Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными ГКС (см. раздел "Особые указания").

Лечение

Специфическое лечение передозировки комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата отсутствует. В случае развития передозировки назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным.

Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантеролом, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.

Симптомы

Данные по передозировке алискиреном ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД.

Лечение

При выраженном снижении АД необходима симптоматическая терапия. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, диализный клиренс алискирена был низким (< 2% от величины клиренса алискирена при приеме внутрь). Поэтому диализ не эффективен при передозировке алискирена.