Релистор и Форсига

• лечение вызванных опиоидами запоров на поздних стадиях заболеваний у пациентов, получающих паллиативную помощь, при недостаточной эффективности обычных слабительных средств.

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином, препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая сердечная недостаточность

• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

• хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Возраст у мужчин ≥55 лет или ≥60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

Только для лечения взрослых

Релистор следует применять для стимуляции быстрой дефекации при недостаточной реакции на обычные слабительные средства.

Релистор применяют не чаще одного раза в сутки в виде подкожной инъекции. Интервал между дозами можно увеличивать в зависимости от клинической эффективности препарата.

Применение двух последовательных доз с 24-часовым интервалом допускается только в случае отсутствия реакции (дефекации) на первую дозу.

Рекомендуемая доза составляет:

• для пациентов с массой тела 38-62 кг: 8 мг (0,4 мл);
• для пациентов с массой тела 62-114 кг: 12 мг (0,6 мл).

Пациентам с массой тела, не соответствующей указанным интервалам, рекомендуемая доза составляет 0,15 мг/кг. Объем инъекции для таких пациентов следует рассчитывать следующим образом:

доза (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,0075.

После расчета дозу (мл) следует округлить до десятых долей миллилитра.

Инъекции препарата Релистор рекомендуется выполнять под кожу бедра, живота или плеча.

Инъекции метилналтрексона бромида можно выполнять независимо от приема пищи. Рекомендуется менять место введения препарата при каждой новой инъекции. Не рекомендуется выполнять инъекции на участки болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в места ушибов.

Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатииина менее 30 мл/мин) нуждаются в снижении дозы:

• для пациентов с массой тела от 62 до 114 кг дозу снижают с 12 мг до 8 мг (0,4 мл).
• для пациентов с массой тела, не соответствующей интервалу от 62 до 114 кг, дозу снижают с 0,15 мг/кг до 0,075 мг/кг.

Не рекомендуется применять Релистор у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Инструкции по подготовке к инъекции и выполнению инъекции

Не используйте флакон с разведенным препаратом Релистор повторно даже в случае, если в нем имеются остатки препарата.

В случае если препарат уже набран в шприц, но его применение необходимо отложить, храните наполненный шприц при комнатной температуре не больше 24 часов. Не используйте шприц или иглу повторно.

Этап 1. Подготовка материалов для инъекции

1. Найдите плоскую, чистую и хорошо освещенную рабочую поверхность.

2. Вымойте руки теплой водой с мылом.

3. Подготовьте все необходимое для инъекции: флакон с препаратом Релистор, шприц для подкожных инъекций вместимостью 1 мл, 2 тампона, пропитанных спиртом, и ватный шарик или марлю.

4. Убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный и бесцветный или светло-желтый, и не содержит видимых частиц. Не используйте раствор, если он непрозрачный или не является бесцветным или светло-желтым, или содержит видимые частицы. В этом случае проконсультируйтесь с фармацевтом, медицинской сестрой или врачом.

Этап 2. Подготовка шприца

1. Снимите защитный колпачок с флакона.

2. Протрите резиновую пробку флакона тампоном, пропитанным спиртом.

3. Возьмите шприц с рабочей поверхности. Удерживая цилиндр шпица одной рукой, снимите колпачок с иглы одним движением. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Осторожно оттяните плунжер шприца до тех пор, пока конец плунжера не окажется на уровне линии, соответствующей Вашей дозе.

4. Введите иглу под прямым углом вниз в центр пробки флакона с препаратом Релистор. Не вводите иглу под углом, чтобы не сломать или не погнуть иглу. Вы можете испытывать небольшое сопротивление по мере прохождения иглы через пробку. Иглу следует вводить до тех пор, пока Вы не увидите кончик иглы внутри флакона.

5. Осторожно нажмите на плунжер (при этом воздух перейдет во флакон).

Примечание: если Вы используете шприц с убирающейся иглой из комплекта поставки, не вводите воздух во флакон полностью. Почувствовав сопротивление, прекратите нажимать на плунжер. Если плунжер пройдет сопротивление, то Вы услышите щелчок, означающий, что Вы привели в действие защитный механизм, и игла исчезнет внутри шприца. В этом случае продукт следует выбросить и начать процедуру сначала, воспользовавшись другим флаконом и другими шприцом.

6. Не вынимая иглы из флакона, переверните флакон вверх дном. Удерживая шприц на уровне глаз, следите за тем, чтобы кончик иглы был все время покрыт жидкостью. Медленно оттягивайте плунжер вниз до отметки на шприце, соответствующей Вашей дозе.

7. В то время как игла будет по-прежнему находиться внутри флакона с препаратом Релистор, убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Осторожно постучите по шприцу, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца.
Медленно продвигайте плунжер вверх, вытесняя пузырьки воздуха. Если Вы перенесете раствор обратно во флакон, медленно отведите плунжер назад, чтобы вновь набрать в шприц нужное количество раствора.

8. Извлеките шприц и иглу из флакона с препаратом Релистор. Не снимайте иглу со шприца. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Набранный в шприц раствор следует использовать в течение 24 часов.

Этап 3. Выбор и подготовка места инъекции

1. Выполнять инъекции препарата Релистор можно под кожу бедра, живота и плеча (если инъекцию пациенту выполняет другое лицо).

Примечание: рекомендуется менять место при каждой инъекции. Старайтесь не выполнять инъекции точно в то же место, которые было использовано для инъекции ранее. Не рекомендуется выполнять инъекции на участках болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в местах ушибов. Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

2. Протрите место инъекции тампоном, смоченным спиртом. После этого не прикасайтесь к данному участку до выполнения инъекции. Подождите до высыхания кожи, после чего выполните инъекцию.

Этап 4а. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор стандартным шприцом и иглой

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте на плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После опорожнения шприца быстро извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым Вы вводили иглу. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампоном. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

Этап 4b. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор при использовании шприца с убирающейся иглой из комплекта поставки

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца.

2. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш или дротик. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

3. Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте па плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После того как Вы услышите щелчок, игла автоматически уберется и закроется колпачком. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампопом. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить ОЦК.

СД2

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом пролонгированного действия (в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут, доза метформина - 500 мг 1 раз/сут. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались (см.раздел " Противопоказания")

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата;
• известная или предполагаемая механическая непроходимость ЖКТ или симптомы острого живота;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа;
• беременность;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Применение метилналтрексона бромида в лечении пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулезом или фекаломой не изучено.

Поэтому при применении препарата Релистор у таких пациентов, необходимо соблюдать особую осторожность.

Не следует применять Релистор для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространенным нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

• гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• нарушение функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии);
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа;

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита.

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).

При подкожных инъекциях любых лекарственных препаратов, включая Релистор, нередко возникают реакции в месте инъекции (например, покалывание, жжение, боль, покраснение, отек).

Наиболее распространенные побочные реакции на данный лекарственный препарат включали боль в животе, тошноту, диарею и метеоризм. В большинстве случаев эти реакции были легкими или среднетяжелыми. В каждой группе, отражающей частоту возникновения побочного эффекта, эти эффекты перечислены в порядке убывания серьезности:

Очень частые > 10 %

Частые >1 % и<10%

Не частые >0.1% и <1%

Редкие >0.01 % и <0.1 %

Очень редкие <0,01 %

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение.

Со стороны ЖКТ

Очень частые: боль в животе, тошнота, метеоризм.

Частые: диарея.

Со стороны кожных покровов

Частые: гипергидроз.

Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в клинических исследованиях¹ безопасности и эффективности дапаглифлозина при применении для терапии СД2, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек, в период пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности дапаглифлозина по изучаемым в исследованиях показаниям был сопоставим. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом. Нежелательные реакции не были дозозависимыми.

Возможные на фоне терапии дапаглифлозином нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто^* – вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов^2,3, инфекция мочевыводящих путей^2,4_; нечасто^** – вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко – некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)^2_; нечасто^** – снижение ОЦК^2,5, жажда; редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД)^2,9_.

Со стороны нервной системы: часто^* – головокружение.

Со стороны ЖКТ: нечасто^** – запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто^* – сыпь¹⁰; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто^* – боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто^* – дизурия, полиурия⁶; нечасто^** – никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто^* – дислипидемия⁸, повышение значения гематокрита⁷, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии²; нечасто^** – повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии².

¹ Представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.

² См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.

³ Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

⁴ Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.

⁶ Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.

⁷ Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2.30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0.33% в группе плацебо. Значения гематокрита >55% отмечены у 1.3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0.4% пациентов, получавших плацебо.

⁸ Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2.5% по сравнению с 0.0%; холестерин-ЛПВП 6.0% по сравнению с 2.7%; холестерин-ЛПНП 2.9% по сравнению с -1.0%; триглицериды -2.7% по сравнению с -0.7%.

⁹ Отмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.

¹⁰ НР отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: n=5936, контрольная группа: n=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1.4%), и пациентов в контрольной группе (1.4%), что соответствует категории частоты "часто".

^*Отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо.

^**Отмечены у ≥0.2% пациентов и на ≥0.1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.

Описание отдельных НР

Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов

В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов отмечены у 5.5% и 0.6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8.4% и 1.2% при применении дапаглифлозина и плацебо, соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0.1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0.3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKDбыло 3 (0.1%) пациента с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0.1%) пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О развитии серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, у пациентов без сахарного диабета не сообщалось.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой используемой в клинических исследованиях СД2.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). В исследовании дапаглифлозина 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии.

В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0.7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1.0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0.2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

В исследовании DAPA-CKD тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 14 (0.7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1.3%) пациентов в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

Снижение ОЦК

В объединенных данных по безопасности 13 исследований НР, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1.1% и 0.7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные НР отмечены у <0.2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2.5%) и 207 (2.4%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0.9%) и 70 (0.8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, АД и применению ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 - в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7.2%) и 153 (6.5%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с проявлениями серьезных симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1.0%) и 38 (1.6%) пациентов, соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и САД.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 120 (5.6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3.9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0.7%) пациентов отмечены серьезные явления в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0.7%) пациентов в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при СД2

В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления.

Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD явления диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД2 в группе плацебо.

Инфекции мочевыводящих путей

В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4.7% по сравнению с 3.5%, соответственно; см. раздел "Особые указания"). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0.9%) явлений по сравнению с 109 (1.3%) явлениями, соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей было небольшим и сбалансированным: 14 (0.6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17 (0.7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0.2%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения ввиду инфекций мочевыводящих путей.

В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей отмечены у 29 (1.3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18 (0.8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0.4%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, и 3 (0.1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, среди пациентов без диабета было небольшим и схожим между группами лечения (6 [0.9%] по сравнению с 4 [0.6%] для серьезных нежелательных явлений; 1 [0.1 %] по сравнению с 0 для нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения).

Повышение концентрации креатинина

НР, связанные с повышением концентрации креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3.2% и 1.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно рСКФ ≥60 мл/мин/1.73 м²) эта группа реакций была зарегистрирована у 1.3% и 0.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1.73 м² (18.5% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9.3% в группе плацебо).

Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации креатинина в сыворотке на ≤0.5 мг/дл относительно исходного значения. Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения терапии или обратимым после прекращения терапии.

В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²), рСКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии - немного выше по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF отмечено снижение среднего значения рСКФ, которое начально было более выраженным в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения было схожим между группами лечения.

В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное (на 14 день) снижение средней рСКФ составило -4.0 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -0.8 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило -7.4 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -8.6 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо.

Метилналтрексона бромид является селективным антагонистом опиоидных μ-рецепторов (константа ингибирования составляет [Ki] = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (Ki = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже.

Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве μ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)), не влияя на аналгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе.

Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приема.

Механизм действия

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (К_i) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек.

Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

СД2

Анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического АД (САД) на 3.7 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 1.8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением САД и ДАД на 0.5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению САД на 28 неделе терапии (на 4.3 мм рт.ст.) по сравнению со снижением САД при терапии дапаглифлозином (на 1.8 мм рт.ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1.2 мм рт.ст.).

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3.1% и снижение САД на 4.3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0.83 [95% доверительный интервал (ДИ) 0.73, 0.95]; р=0.005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.73 [95% ДИ 0.61, 0.88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0.98 [95% ДИ от 0.82 до 1.17]).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.

Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности и смерть вследствие осложнений со стороны почек.

Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 [95% ДИ 0.72, 0.87]) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1.82 [95% ДИ 1.51, 2.20]) по сравнению с плацебо.

Хроническая сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%) проводили с целью установить, снижает ли дапаглифлозин риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Дапаглифлозин снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (сердечно-сосудистая смерть: ОР 0.82 [95% ДИ 0.69, 0.98], госпитализация по поводу сердечной недостаточности: ОР 0.70 [95% ДИ 0.59, 0.83], экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности: ОР 0.43 [95% ДИ 0.20, 0.90]). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности. Дапаглифлозин также снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001).

Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; было зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина в сравнении с 742 случаями в группе плацебо (отношение частот 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.88]; р=0.0002).

Частота смерти по любой причине была ниже в группе терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо (ОР 0.83 [95% ДИ 0.71, 0.97]).

Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сердечной недостаточностью с СД2 и без него, а также в других ключевых подгруппах, включая степень тяжести сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.

Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) (вероятность преимущества 1.18 [95% ДИ 1.11, 1.26]; р<0.0001). Частота симптомов и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Влияние дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек было установлено в исследовании DAPA-CKD, в котором дапаглифлозин сравнивали с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ ≥25 до ≤75 мл/мин/1.73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче (А/Кр мочи) ≥200 и ≤5000 мг/г).

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты развития первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистую смерть или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.61 [95% ДИ 0.51, 0.72]; р<0.0001).

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту развития комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.56 [95% ДИ 0.45, 0.68]; р<0.0001), комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.71 [95% ДИ 0.55, 0.92]; р=0.0089) и смерти по любой причине (ОР 0.69 [95% ДИ 0.53, 0.88]; р=0.0035).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной комбинированной конечной точки было сопоставимо у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, а также в других ключевых подгруппах, включая значения рСКФ и А/Кр мочи, возраст, пол и регион.

Всасывание

Метилналтрексон быстро всасывается, C_max достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0.15 мг/кг до 0.5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение C_max и AUC.

Абсолютная биодоступность дозы 0.30 мг/кг, введенной подкожно составляет 82% по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение

Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объем распределения (V_ss) составляет приблизительно 1.1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11.0 % до 15.3 %).

Метаболизм

В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чем можно судить по количеству метаболитов метилналтрексона, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью, по сравнению с исходным веществом, и составляют приблизительно 8% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом и его содержание в плазме составляет приблизительно 25% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N- деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона . происходит в незначимых количествах, образующийся налтрексон составляет 0.06% от введенной дозы.

Экскреция

Метилналтрексон выводится, главным образом, в неизмененном виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть через кишечник. Период полувыведения (T_1/2)составляет приблизительно 8 часов.

Печеночная недостаточность

При применении метилналтрексона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и С_max. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжелой печеночной недостаточности не изучено.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. Установлено, что при тяжелой почечной недостаточности наблюдается 8-9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, однако это приводит лишь к 2-кратному повышению AUC метилналтрексона. С_max значимо не изменяется.

Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.

Пожилые пациенты

Отмечается минимальное влияние возраста на эффективность и безопасность метилналтрексона. Средние равновесные значения С_max и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг-ч/мл, что приблизительно на 8.1% и 20% выше соответствующих значений для молодых пациентов. В связи с этим коррекция дозы при лечении пожилых пациентов не требуется.

Зависимость от пола

Заметных различий в фармакокинетикс метилналтрексона у пациентов разного пола не наблюдалось.

Зависимость от массы тела

Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

Влияние на сердечную реполяризацию

При применении однократной дозы метилналтрексона (0.15, 0.30 и 0.50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

Всасывание

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается из ЖКТ и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max в плазме примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.

Метаболизм

Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12.9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекции дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела - снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Опыт применения метилналтрексона бромида в лечении беременных женщин недостаточен.

Неизвестно, выделяется ли метилналтрексона бромид с женским молоком. Решение об отмене грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Релистор следует принимать, учитывая соотношение пользы и риска для матери и ребенка.

В связи с тем, что применение дапаглифлозина при беременности не изучено, препарат противопоказан у данной категории пациентов. В случае диагностирования беременности терапию дапаглифлозином следует прекратить.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.

В случае возникновения тяжелой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение препаратом Релистор и проконсультироваться с врачом. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30-60 минут).

Метилналтрексон изучен в исследованиях, продолжительность которых не превышала 4 месяцев, в связи с чем этот препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Релистор следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления/ухудшения нарушения функции ЖКТ.

Так как Релистор является периферическим антагонистом опиоидных ц-рецепторов, то он не вызывает зависимости или привыкания. Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов

Исследования влияния препарата на способность к вождению и использованию механизмов не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятна. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

В исследования эффективности и безопасности препарата Форсига не включались пациенты с рСКФ менее 25 мл/мин/1.73 м². Применение препарата Форсига противопоказано у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД 2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

В одном исследовании у пациентов с СД2 с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) нежелательные реакции в виде повышения концентрации паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. разделы "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Фармакокинетика").

Снижение О ЦК

Препарат Форсига может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина. При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, включая препарат Форсига, у пациентов с СД2 были отмечены случаи острого поражения почек, некоторые из которых потребовавали госпитализации и проведения диализа. У пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих «петлевые» диуретики, может отмечаться повышенный риск снижения ОЦК или артериальной гипотензии. Перед началом терапии препаратом Форсига у пациентов с одной или более из данных характеристик необходимо провести оценку ОЦК и функции почек. После начала терапии следует проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

Применение у пациентов с риском развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД, отмеченному в клинических исследованиях (см. раздел "Фармакологическое действие"). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.

Кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом

Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, в т.ч. диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих препарат Форсига и другие ингибиторы SGLT2. Препарат Форсига не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Принимающих препарат Форсига пациентов с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Форсига и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность β-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Форсига следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы SGLT2 (см. раздел "Побочное действие"). Это редкое, потенциально серьезное и угрожающее жизни заболевание, которое требует неотложного хирургического вмешательства и применения антибиотиков. Пациенту рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у него появились боли, чувствительность при прикосновении, эритема или отек в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой и недомоганием. Известно, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту.

В том случае, если имеется подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Форсига следует прекратить и начать незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Инфекции мочевыводящих путей

У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Форсига, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие"). При лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Ампутация нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы) наблюдалось в продолжающихся в настоящее время длительных клинических исследованиях при СД2 с применением другого ингибитора SGLT2. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим ингибиторы SGLT2, важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Гипогликемия на фоне сопутствующего применения инсулина и стимуляторов секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать развитие гипогликемии. Препарат Форсига может повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (см. раздел "Побочное действие"). Может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при их сопутствующем применении с препаратом Форсига.

Грибковые генитальные инфекции

Препарат Форсига повышает риск развития грибковых генитальных инфекций. Пациенты с грибковыми генитальными инфекциями в анамнезе более склонны к развитию данных инфекций (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов и проводить соответствующее лечение в случае таких инфекций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон In vitro не ингибируст активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6. Подкожная доза метилналтрексона 0.3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6.

Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрсксоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших Релистор.

При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приема метилналтрексона, наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Как следствие, заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к C_max, до и после назначения многократных доз циметидина, не наблюдается.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Фармакодинамическое взаимодействие

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см.раздел "Особые указания).

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина (см. разделы "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1А9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагулянтный эффект, оцениваемый по MHO. Применение дапаглифлозина в однократной дозе 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие виды взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Случаи передозировки препаратом Релистор не описаны.

После применения дозы 0.64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии следует сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QT_c. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.