Релистор и Роксептин

• лечение вызванных опиоидами запоров на поздних стадиях заболеваний у пациентов, получающих паллиативную помощь, при недостаточной эффективности обычных слабительных средств.

Только для лечения взрослых

Релистор следует применять для стимуляции быстрой дефекации при недостаточной реакции на обычные слабительные средства.

Релистор применяют не чаще одного раза в сутки в виде подкожной инъекции. Интервал между дозами можно увеличивать в зависимости от клинической эффективности препарата.

Применение двух последовательных доз с 24-часовым интервалом допускается только в случае отсутствия реакции (дефекации) на первую дозу.

Рекомендуемая доза составляет:

• для пациентов с массой тела 38-62 кг: 8 мг (0,4 мл);
• для пациентов с массой тела 62-114 кг: 12 мг (0,6 мл).

Пациентам с массой тела, не соответствующей указанным интервалам, рекомендуемая доза составляет 0,15 мг/кг. Объем инъекции для таких пациентов следует рассчитывать следующим образом:

доза (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,0075.

После расчета дозу (мл) следует округлить до десятых долей миллилитра.

Инъекции препарата Релистор рекомендуется выполнять под кожу бедра, живота или плеча.

Инъекции метилналтрексона бромида можно выполнять независимо от приема пищи. Рекомендуется менять место введения препарата при каждой новой инъекции. Не рекомендуется выполнять инъекции на участки болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в места ушибов.

Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатииина менее 30 мл/мин) нуждаются в снижении дозы:

• для пациентов с массой тела от 62 до 114 кг дозу снижают с 12 мг до 8 мг (0,4 мл).
• для пациентов с массой тела, не соответствующей интервалу от 62 до 114 кг, дозу снижают с 0,15 мг/кг до 0,075 мг/кг.

Не рекомендуется применять Релистор у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Инструкции по подготовке к инъекции и выполнению инъекции

Не используйте флакон с разведенным препаратом Релистор повторно даже в случае, если в нем имеются остатки препарата.

В случае если препарат уже набран в шприц, но его применение необходимо отложить, храните наполненный шприц при комнатной температуре не больше 24 часов. Не используйте шприц или иглу повторно.

Этап 1. Подготовка материалов для инъекции

1. Найдите плоскую, чистую и хорошо освещенную рабочую поверхность.

2. Вымойте руки теплой водой с мылом.

3. Подготовьте все необходимое для инъекции: флакон с препаратом Релистор, шприц для подкожных инъекций вместимостью 1 мл, 2 тампона, пропитанных спиртом, и ватный шарик или марлю.

4. Убедитесь, что раствор во флаконе прозрачный и бесцветный или светло-желтый, и не содержит видимых частиц. Не используйте раствор, если он непрозрачный или не является бесцветным или светло-желтым, или содержит видимые частицы. В этом случае проконсультируйтесь с фармацевтом, медицинской сестрой или врачом.

Этап 2. Подготовка шприца

1. Снимите защитный колпачок с флакона.

2. Протрите резиновую пробку флакона тампоном, пропитанным спиртом.

3. Возьмите шприц с рабочей поверхности. Удерживая цилиндр шпица одной рукой, снимите колпачок с иглы одним движением. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Осторожно оттяните плунжер шприца до тех пор, пока конец плунжера не окажется на уровне линии, соответствующей Вашей дозе.

4. Введите иглу под прямым углом вниз в центр пробки флакона с препаратом Релистор. Не вводите иглу под углом, чтобы не сломать или не погнуть иглу. Вы можете испытывать небольшое сопротивление по мере прохождения иглы через пробку. Иглу следует вводить до тех пор, пока Вы не увидите кончик иглы внутри флакона.

5. Осторожно нажмите на плунжер (при этом воздух перейдет во флакон).

Примечание: если Вы используете шприц с убирающейся иглой из комплекта поставки, не вводите воздух во флакон полностью. Почувствовав сопротивление, прекратите нажимать на плунжер. Если плунжер пройдет сопротивление, то Вы услышите щелчок, означающий, что Вы привели в действие защитный механизм, и игла исчезнет внутри шприца. В этом случае продукт следует выбросить и начать процедуру сначала, воспользовавшись другим флаконом и другими шприцом.

6. Не вынимая иглы из флакона, переверните флакон вверх дном. Удерживая шприц на уровне глаз, следите за тем, чтобы кончик иглы был все время покрыт жидкостью. Медленно оттягивайте плунжер вниз до отметки на шприце, соответствующей Вашей дозе.

7. В то время как игла будет по-прежнему находиться внутри флакона с препаратом Релистор, убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Осторожно постучите по шприцу, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца.
Медленно продвигайте плунжер вверх, вытесняя пузырьки воздуха. Если Вы перенесете раствор обратно во флакон, медленно отведите плунжер назад, чтобы вновь набрать в шприц нужное количество раствора.

8. Извлеките шприц и иглу из флакона с препаратом Релистор. Не снимайте иглу со шприца. Не прикасайтесь к игле и не допускайте контакта иглы с другими поверхностями. Набранный в шприц раствор следует использовать в течение 24 часов.

Этап 3. Выбор и подготовка места инъекции

1. Выполнять инъекции препарата Релистор можно под кожу бедра, живота и плеча (если инъекцию пациенту выполняет другое лицо).

Примечание: рекомендуется менять место при каждой инъекции. Старайтесь не выполнять инъекции точно в то же место, которые было использовано для инъекции ранее. Не рекомендуется выполнять инъекции на участках болезненной, покрасневшей, уплотненной кожи или в местах ушибов. Не следует вводить Релистор на участках кожи с рубцами или растяжками.

2. Протрите место инъекции тампоном, смоченным спиртом. После этого не прикасайтесь к данному участку до выполнения инъекции. Подождите до высыхания кожи, после чего выполните инъекцию.

Этап 4а. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор стандартным шприцом и иглой

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте на плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После опорожнения шприца быстро извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым Вы вводили иглу. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампоном. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

Этап 4b. Выполнение инъекции раствора препарата Релистор при использовании шприца с убирающейся иглой из комплекта поставки

1. Удерживая заполненный шприц вверх иглой, повторно убедитесь в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. При наличии пузырьков, осторожно постучите по шприцу пальцем, чтобы пузырьки воздуха поднялись в верхнюю часть шприца. Медленно поднимите плунжер, чтобы вытеснить пузырьки воздуха из шприца.

2. Возьмите шприц одной рукой, как карандаш или дротик. Другой рукой осторожно ущипните очищенный участок кожи и крепко удерживайте его.

3. Коротким быстрым движением введите иглу в кожу под небольшим углом (45°).

4. После введения иглы отпустите складку кожи и медленно нажимайте па плунжер, чтобы ввести препарат.

5. После того как Вы услышите щелчок, игла автоматически уберется и закроется колпачком. В месте инъекции возможно небольшое кровотечение. Вы можете прижать место инъекции ватным или марлевым тампопом. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно наложить на место инъекции повязку.

Внутрь взрослым - по 150 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч) или 300 мг 1 раз/сут за 15 мин до еды или натощак.

Для пациентов с печеночной недостаточностью доза составляет 150 мг каждые 24 ч.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 150 мг каждые 24 ч.

Для детей суточная доза составляет 5-8 мг/кг, в зависимости от вида возбудителя и тяжести инфекционного процесса, разделенная на 2 приема.

• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата;
• известная или предполагаемая механическая непроходимость ЖКТ или симптомы острого живота;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа;
• беременность;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Применение метилналтрексона бромида в лечении пациентов с колостомой, внутрибрюшинным катетером, активным дивертикулезом или фекаломой не изучено.

Поэтому при применении препарата Релистор у таких пациентов, необходимо соблюдать особую осторожность.

Не следует применять Релистор для лечения пациентов с запорами, не связанными с применением опиоидов.

В период постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ у пациентов с состояниями, связанными с местным или распространенным нарушением структурной целостности стенки ЖКТ (например, рак, пептическая язва, псевдообструкция). В таких случаях нельзя исключить связь с действием метилналтрексона.

При подкожных инъекциях любых лекарственных препаратов, включая Релистор, нередко возникают реакции в месте инъекции (например, покалывание, жжение, боль, покраснение, отек).

Наиболее распространенные побочные реакции на данный лекарственный препарат включали боль в животе, тошноту, диарею и метеоризм. В большинстве случаев эти реакции были легкими или среднетяжелыми. В каждой группе, отражающей частоту возникновения побочного эффекта, эти эффекты перечислены в порядке убывания серьезности:

Очень частые > 10 %

Частые >1 % и<10%

Не частые >0.1% и <1%

Редкие >0.01 % и <0.1 %

Очень редкие <0,01 %

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение.

Со стороны ЖКТ

Очень частые: боль в животе, тошнота, метеоризм.

Частые: диарея.

Со стороны кожных покровов

Частые: гипергидроз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, анорексия, метеоризм, транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и ЩФ в крови (чаще у пациентов старше 65 лет); редко - нарушения функции печени, холестатический гепатит, панкреатит.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, отек языка, общие отеки, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: редко - кандидоз.

Прочие: редко - общее недомогание, тиннит, нарушения вкуса и/или обоняния.

Метилналтрексона бромид является селективным антагонистом опиоидных μ-рецепторов (константа ингибирования составляет [Ki] = 28 нМ). Активность метилналтрексона в 8 раз ниже по отношению к каппа-опиоидному рецептору (Ki = 230 нМ), а по отношению к дельта-опиоидным рецепторам аффинность метилналтрексона значительно ниже.

Метилналтрексон обладает ограниченной способностью к проникновению через гематоэнцефалический барьер, поскольку является четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим метилналтрексон функционирует в качестве μ-опиоидного антагониста периферического действия (например, в тканях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)), не влияя на аналгетические эффекты, опосредованные опиоидами в центральной нервной системе.

Метилналтрексон сохраняет эффективность в период до 4-х месяцев приема.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Механизм действия обусловлен нарушением внутриклеточного синтеза белка микроорганизмов. При низких концентрациях оказывает бактериостатическое действие, при высоких - бактерицидное.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus aureus; в отношении грамотрицательных бактерий: Moraxella catarrhalis.

Рокситромицин активен также в отношении Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia spp.

Активность рокситромицина в отношении Haemophilus influenzae выражена в меньшей степени, чем у эритромицина.

Малоактивен в отношении Mycoplasma hominis.

К рокситромицину устойчивы Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp.

Всасывание

Метилналтрексон быстро всасывается, C_max достигается приблизительно через 30 минут после подкожной инъекции. При увеличении дозы от 0.15 мг/кг до 0.5 мг/кг отмечается пропорциональное увеличение C_max и AUC.

Абсолютная биодоступность дозы 0.30 мг/кг, введенной подкожно составляет 82% по сравнению с внутривенным введением той же дозы.

Распределение

Метилналтрексон подвергается умеренному распределению в тканях. Равновесный объем распределения (V_ss) составляет приблизительно 1.1 л/кг. Согласно данным равновесного диализа, метилналтрексон в минимальных количествах связывается с белками человеческой плазмы (от 11.0 % до 15.3 %).

Метаболизм

В организме человека метилналтрексон в незначительной степени подвергается метаболизму, о чем можно судить по количеству метаболитов метилналтрексона, обнаруженных в экскретах. Основные пути метаболизма представляют собой превращение в изомеры метил-6-налтрексола и метилналтрексона сульфат. Изомеры метил-6-налтрексола обладают несколько меньшей антагонистической активностью, по сравнению с исходным веществом, и составляют приблизительно 8% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. Метилналтрексона сульфат является неактивным метаболитом и его содержание в плазме составляет приблизительно 25% от содержащегося в плазме материала, родственного лекарственному веществу. N- деметилирование метилналтрексона с образованием налтрексона . происходит в незначимых количествах, образующийся налтрексон составляет 0.06% от введенной дозы.

Экскреция

Метилналтрексон выводится, главным образом, в неизмененном виде. Приблизительно половина дозы выводится почками и несколько меньшая часть через кишечник. Период полувыведения (T_1/2)составляет приблизительно 8 часов.

Печеночная недостаточность

При применении метилналтрексона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и среднетяжелой степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) не отмечается значимого изменения AUC и С_max. Изменение фармакокинетики метилналтрексона при тяжелой печеночной недостаточности не изучено.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность заметно влияет на почечную экскрецию метилналтрексона. По мере снижения почечной функции почечный клиренс метилналтрексона уменьшается. Установлено, что при тяжелой почечной недостаточности наблюдается 8-9-кратное снижение клиренса метилналтрексона, однако это приводит лишь к 2-кратному повышению AUC метилналтрексона. С_max значимо не изменяется.

Исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, не проводились.

Пожилые пациенты

Отмечается минимальное влияние возраста на эффективность и безопасность метилналтрексона. Средние равновесные значения С_max и AUC у пожилых пациентов составляют соответственно 545 нг/мл и 412 нг-ч/мл, что приблизительно на 8.1% и 20% выше соответствующих значений для молодых пациентов. В связи с этим коррекция дозы при лечении пожилых пациентов не требуется.

Зависимость от пола

Заметных различий в фармакокинетикс метилналтрексона у пациентов разного пола не наблюдалось.

Зависимость от массы тела

Показано, что эффективность метилналтрексона, рассчитанная на единицу дозы (мг/кг), повышается с увеличением массы тела пациента.

Влияние на сердечную реполяризацию

При применении однократной дозы метилналтрексона (0.15, 0.30 и 0.50 мг/кг) не отмечается удлинения интервалов QT/QTc или признаков влияния на вторичные параметры ЭКГ или морфологию волн ЭКГ.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Определяется в сыворотке крови уже через 15 мин. Более стабилен в кислой среде желудка, чем другие макролиды. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию. C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч. C_ss в плазме крови при приеме 150 мг 2 раза/сут достигается через 2-4 сут и составляет 9.3 мг/л, при приеме 300 мг 1 раз/сут - 10.9 мг/л.

Рокситромицин хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, миндалины и простату, а также внутрь нейтрофилов и моноцитов, стимулируя их фагоцитарную активность. Связывание с белками плазмы составляет 96%, уменьшается при увеличении концентрации рокситромицина свыше 4 мг/л. С грудным молоком выводится менее 0.05% принятой дозы.

Частично метаболизируется в печени, более половины активного вещества выводится с калом в неизмененном виде, около 12% выводится почками и около 15% легкими. T_1/2 у взрослых с нормальной функцией почек составляет 10.5 ч при кратности приема 1-2 раза/сут.

Опыт применения метилналтрексона бромида в лечении беременных женщин недостаточен.

Неизвестно, выделяется ли метилналтрексона бромид с женским молоком. Решение об отмене грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Релистор следует принимать, учитывая соотношение пользы и риска для матери и ребенка.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рокситромицина при беременности и в период лактации не проведено.

Рокситромицин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено мутагенного и эмбриотоксического действия, отрицательного влияния на фертильность.

В случае возникновения тяжелой или стойкой диареи в период лечения пациентам следует рекомендовать отменить лечение препаратом Релистор и проконсультироваться с врачом. Лечение метилналтрексоном может привести к быстрой стимуляции дефекации (в среднем, в течение 30-60 минут).

Метилналтрексон изучен в исследованиях, продолжительность которых не превышала 4 месяцев, в связи с чем этот препарат следует применять только в течение ограниченного времени.

Релистор следует применять только у пациентов, получающих паллиативное лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам сообщать врачу о любых случаях появления/ухудшения нарушения функции ЖКТ.

Так как Релистор является периферическим антагонистом опиоидных ц-рецепторов, то он не вызывает зависимости или привыкания. Неиспользованный и оставшийся продукт следует уничтожить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов

Исследования влияния препарата на способность к вождению и использованию механизмов не проводились. Поскольку метилналтрексон является антагонистом опиоидов с исключительно периферическим действием, влияние на способность к подобного рода деятельности маловероятна. Однако в период лечения возможно головокружение, которое может влиять на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени и почек.

При развитии суперинфекции или псевдомембранозного колита рокситромицин следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию.

С осторожностью применять одновременно с терфенадином и астемизолом.

В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного действия.

Метилналтрексон не оказывает влияния на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Изоферменты CYP лишь в минимальной степени участвуют в метаболизме метилналтрексона. Метилналтрексон In vitro не ингибируст активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но является слабым ингибитором метаболизма в модели субстрата для изофермента CYP2D6. Подкожная доза метилналтрексона 0.3 мг/кг не оказывает значимого влияния на метаболизм декстрометорфана, являющегося субстратом для изофермента CYP2D6.

Не отмечается значимой взаимосвязи между дозой ненаркотического анальгетика на момент начала лечения и реакцией на лечение метилналтрсксоном. Кроме того, не отмечалось существенных изменений медианы суточной дозы ненаркотического анальгетика у пациентов, получавших Релистор.

При многократном применении циметидина в дозе 400 мг после однократного приема метилналтрексона, наблюдается снижение почечного клиренса метилналтрексона (с 31 л/ч до 18 л/ч). Однако это приводит лишь к небольшому снижению системного клиренса (с 107 л/ч до 95 л/ч). Как следствие, заметного изменения AUC метилналтрексона, в дополнение к C_max, до и после назначения многократных доз циметидина, не наблюдается.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно усиление антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с препаратами спорыньи, эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами возможно развитие эрготизма вплоть до некроза тканей конечностей.

При одновременном применении с дигоксином увеличивается абсорбция дигоксина.

При одновременном применении возможно небольшое повышение концентраций мидазолама и триазолама в плазме крови.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

Нельзя исключить возможность повышения концентраций в плазме крови цизаприда, астемизола, терфенадина при их одновременном применении с рокситромицином.

При одновременном применении с циклоспорином возможно некоторое повышение концентрации в крови и токсического действия циклоспорина.

При одновременном применении с этамбутолом отмечается синергизм в отношении Mycobacterium avium.

Случаи передозировки препаратом Релистор не описаны.

После применения дозы 0.64 мг/кг в форме внутривенной болюсной инъекции отмечается ортостатическая гипотензия.

При передозировке необходимо контролировать артериальное давление и в случае развития ортостатической гипотензии следует сообщить об этом врачу. При необходимости назначают соответствующее лечение.