Реминил и Стриверди Респимат

• деменция альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени, в т.ч. с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

• для длительной поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.

Начальная доза

Реминил в форме капсул пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз/сут (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут.

Пациенты, уже принимающие Реминил в других формах с немедленным высвобождением активного вещества (таблетки), могут перейти на прием препарата Реминил в форме капсул пролонгированного действия путем приема последней дозы препарата Реминил в форме таблеток вечером и начала приема препарата Реминил в форме капсул 1 раз в день на следующее утро.

При переходе с препарата Реминил в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых 2 раза в день, на Реминил в форме капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в день, общая суточная доза должна остаться неизменной.

Во время лечения необходимо принимать достаточное количество жидкости.

Поддерживающая доза

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости.

После резкой отмены Реминила (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает. При перерыве в приеме препарата в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу препарата Реминил и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Отсутствует значимый опыт применения препарата Реминил у детей.

У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени концентрации галантамина в плазме могут быть выше, чем у пациентов без таких поражений. У пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза (исходя из фармакокинетических данных) должна составлять 8 мг 1 раз/сут через день, ее следует принимать утром в течение не менее одной недели. После этого пациенты могут принимать по 8 мг 1 раз/сут на протяжении не менее 4 недель. Суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) Реминил не рекомендуется.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 9 мл/мин) Реминил не рекомендуется (в связи с отсутствием данных). У пациентов с КК более 9 мл/мин дозу Реминила корректировать не нужно.

Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу Реминила.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляции спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/терапевтическая доза) 1 раз/сут, в одно и то же время дня.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести и пациентов с нарушениями функции почек можно использовать препарат Стриверди Респимат в рекомендуемой дозе. Данных о применении препарата Стриверди Респимат у пациентов со значительными нарушениями функции печени не имеется.

ХОБЛ обычно не развивается у детей. Безопасность и эффективность олодатерола у детей не изучены.

Инструкция по применению

Вставка картриджа и подготовка к использованию

Перед первым использованием ингалятора необходимо осуществить действия, приведенные ниже под номерами 1-6.

1. При закрытом защитном желтом колпачке следует нажать стопорную кнопку и снять прозрачную гильзу.
2. Вынуть картридж из упаковки и вставить его тонким концом в ингалятор до щелчка.

Чтобы убедиться в том, что картридж находится на месте, следует сильно надавить картриджем на твердую поверхность. Картридж не должен быть полностью погружен в ингалятор, серебристое кольцо на его нижнем конце должно выступать из ингалятора.

После того, как картридж вставлен в ингалятор, не следует вынимать его.

1. Надеть прозрачную гильзу.

После этого гильзу не следует больше снимать.

Подготовка к первому использованию ингалятора Стриверди Респимат

1. Ингалятор Стриверди Респимат следует держать вертикально с надетым защитным желтым колпачком.

Повернуть прозрачную гильзу по направлению черной стрелки, указанной на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

1. Полностью откинуть желтый защитный колпачок.
2. Направить ингалятор Стриверди Респимат вниз, нажать кнопку подачи дозы, затем следует закрыть желтый защитный колпачок.

Следует повторить этапы 4, 5 и 6 до появления аэрозольного облачка.

Затем необходимо повторить этапы 4, 5 и 6 еще 3 раза, чтобы обеспечить подготовку ингалятора для применения.

Теперь ингалятор Стриверди Респимат готов к применению.

Осуществление этих этапов не уменьшает число доз препарата.

После подготовки ингалятор Стриверди Респимат позволяет высвободить 60 ингаляций препарата (30 терапевтических доз).

Ежедневное использование ингалятора Стриверди Респимат

Следует использовать ингалятор Стриверди Респимат только 1 раз/сут. Каждый раз необходимо осуществлять 2 вдоха.

I. Ингалятор Стриверди Респимат следует держать вертикально с одетым желтым защитным колпачком, чтобы предотвратить случайное высвобождение лекарства. Следует повернуть прозрачную гильзу по направлению черной стрелки, указанной на этикетке, до щелчка (пол-оборота).

II. Желтый защитный колпачок следует полностью откинуть. Необходимо выдохнуть медленно и глубоко, затем охватить плотно губами конец мундштука. При этом отверстие для воздуха в ингаляторе должно быть свободно. Следует направить ингалятор Стриверди Респимат к задней части горла.

Вдыхая ртом медленно и глубоко, следует нажать кнопку подачи дозы и продолжать вдох как можно дольше. Необходимо задержать дыхание на 10 секунд или так долго, как пациенту удобно.

III. Необходимо повторить этапы I и II, чтобы получить полную дозу.

Желтый защитный колпачок ингалятора Стриверди Респимат следует закрыть до следующего применения.

Если ингалятор Стриверди Респимат не использовался более 7 дней, необходимо высвободить из него 1 дозу по направлению к полу. Если ингалятор Стриверди Респимат не использовался более 21 дня, следует повторить этапы 4-6 до появления видимого аэрозольного облачка, затем повторить этапы 4-6 еще 3 раза.

Как определить, когда нужно воспользоваться новым ингалятором Стриверди Респимат

Ингалятор Стриверди Респимат содержит 60 ингаляций (30 терапевтических доз). Указатель доз показывает, сколько примерно препарата еще осталось. Когда указатель ингалятора покажет на красную область шкалы, это означает, что лекарства осталось примерно на 7 дней (14 ингаляций). В этот промежуток времени необходимо получить рецепт на новый ингалятор Стриверди Респимат .

Когда индикатор доз достигнет конца красной шкалы, это означает, что ингалятор Стриверди Респимат пуст (т.е. все 30 доз использованы). Произойдет автоматическое блокирование ингалятора. С этого момента времени поворот прозрачной гильзы будет невозможен.

Ингалятор Стриверди Респимат следует утилизировать не позднее чем через 3 мес после использования, даже если не весь препарат был израсходован.

Как ухаживать за ингалятором

Необходимо протирать мундштук, включая его внутреннюю металлическую часть, используя только влажную мягкую ткань, как минимум, 1 раз в неделю. Небольшое изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора Стриверди Респимат . При необходимости можно протирать ингалятор Стриверди Респимат влажной тканью также и снаружи.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<9 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к галантамина гидробромиду или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав этого препарата.

С осторожностью следует применять препарат при общей анестезии, у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при брадикардии, AV-блокаде, СССУ, нестабильной стенокардии; при сопутствующей терапии препаратами, замедляющими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обструкции ЖКТ, период после перенесенной операции на органах ЖКТ, эпилепсии, обструкции мочевыводящих путей, в периоде после перенесенной операции на мочевом пузыре.

• повышенная чувствительность к олодатеролу или к любому компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью следует назначать препарат при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. нестабильной ИБС, нарушении сердечного ритма, удлинении интервала QT, гипертрофической обструктивной миокардиопатии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, судорогах, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100.

Тошнота и рвота - наиболее частые нежелательные явления при проведении клинических исследований - наблюдались при подборе дозы препарата, продолжались в большинстве случаев в течение менее 1 недели и в основном были эпизодическими. Назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости наиболее эффективно в таких случаях.

Побочные эффекты препарата Реминил в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10 случаев), частые (>1/100, <1/10 случаев), нечастые (>1/1000 и <1/100 случаев), редкие (>1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редкие (<1/10000 случаев).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания: часто - уменьшение аппетита, анорексия; нечасто - обезвоживание (включая, в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности).

Со стороны психического статуса: часто - депрессия (очень редко с суицидом), галлюцинации; нечасто - зрительные и слуховые галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор, обморок, заторможенность, сонливость; нечасто - извращение вкуса; гиперсомния; парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - затуманенное зрение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия; нечасто - AV-блокада первой степени, учащенное сердцебиение, суправентрикулярная экстрасистолия, приливы, снижение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, боли в области живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - усиленное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы; нечасто - мышечная слабость.

Общие нарушения: часто - утомление, слабость.

Нарушения измерений и лабораторных показателей: часто - уменьшение массы тела; очень редко - увеличение активности печеночных ферментов.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Реминил очень редко наблюдались следующие нежелательные явления: гематурия, инфекции мочевыводящих путей, ринит, анемия, повышение АД.

Частота возникновения данных явлений в группе плацебо сравнима с частотой возникновения в группе принимающих препарат Реминил и, таким образом, связь данных явлений с применением препарата Реминил не доказана.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата Стриверди Респимат .

Олодатерол относится к группе бета-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на препарат Стриверди Респимат . Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся препаратов).

Галантамин, будучи третичным алкалоидом, является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого галантамин усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы, по-видимому, вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора.

Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Бронхолитический препарат, бета₂-адреномиметик. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1.6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6.5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы препарата или от времени.

Исследования показали, что применение препарата Стриверди Респимат в дозе 5 мкг 1 раз/сут (утром) приводило к значительному улучшению (р<0.0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ₁ составляло 0.130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1.18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0-3 ОФВ₁ составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0.0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0.071 л по сравнению с плацебо (р<0.0001).

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что Стриверди Респимат по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0.0002 и на 11.8% р=0.0018). Стриверди Респимат по сравнению с плацебо также уменьшает гиперинфляцию легких (функциональную остаточную емкость легких), что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.

Для галантамина характерен медленный клиренс (клиренс из плазмы составляет около 300 мл/мин) и умеренный V_d(средний V_d в стационарном состоянии равен 175 л). Элиминация галантамина носит биэкспоненциальный характер, а конечный T_1/2 равен примерно 7-8 ч.

После однократного перорального приема 8 мг галантамина он быстро всасывается из ЖКТ; его C_max была достигнута через 1.2 ч и составила 43±13 нг/мл, а AUC_0-∞ составляет 427±102 нг ч/мл. Абсолютная биодоступность галантамина при пероральном приеме составляет 88.5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (C_max снижается на 25%), но не влияет на количество абсорбировавшегося препарата (AUC).

После многократного приема галантамина в дозе 12 мг два раза в сутки средние концентрации в конце дозового периода и C_max в плазме варьировались от 30 до 90 нг/мл. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в дозовом диапазоне 4-16 мг два раза в сутки.

В течение 7 дней после однократного перорального приема 4 мг ³Н-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2.2-6.3% - с калом. После перорального приема 18-22% дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс был около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

Основными путями метаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, O-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является O-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются 2D6 и 3А4.

В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О-дезметилгалантамина. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых и медленных метаболизаторов» ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.

Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц.

Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC иT_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина ослаблялось по мере снижения КК. У пациентов с нарушением функций почек средней тяжести (КК 52-104 мл/мин) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, а у пациентов с тяжелым нарушением (КК 9-51 мл/мин) - повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и веса (КК >121 мл/мин). Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не нужно, если клиренс креатинина у них не менее 9 мл/мин, т.к. клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.

Связывание с белками плазмы: степень связывания галантамина с белками плазмы невелика и составляет 17.7 ± 0.8%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52.7%) и в плазме (39.0%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы составляет всего лишь 8.4%. Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма равно 1.17.

В сравнительном исследовании биодоступности препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества, принимаемого в дозе 24 мг 1 раз в день, и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых в дозе 12 мг 2 раза в день, показана биоэквивалентность этих дозировок по показателям AUC_{0-24 ч} и C_min в равновесном состоянии. C_max, достигаемая через 4.4 часа после приема капсул в дозе 12 мг 1 раз в день, была примерно на 24% меньше, чем после приема таблеток в дозе 12 мг 2 раза в день. Прием пищи не влиял на биодоступность препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества в равновесном состоянии. В исследовании дозовой зависимости фармакокинетики препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества у здоровых пожилых и молодых людей равновесная концентрация в плазме крови людей обеих возрастных групп достигалась в течение 6 дней при всех дозах (8, 16 или 24 мг). В обеих возрастных группах фармакокинетика в равновесном состоянии прямо зависела от дозы в исследованном диапазоне доз (8-24 мг).

Олодатеролу свойственна линейная фармакокинетика. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения препарата 1 раз/сут в дозах, составлявших от 2 до 20 мкг, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы.

После повторного применения препарата 1 раз/сут устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата C_max в плазме обычно достигаются в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение

Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. V_d был высоким - 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Метаболизм

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 - CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкоза-глюкуронилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения препарата составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизменного олодатерола составляла после в/в введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% - после приема внутрь.

Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь - в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Изменение дозы препарата Стриверди Респимат в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1.4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения препарата Стриверди Респимат в клинических исследованиях.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось.

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях препарата Стриверди Респимат , применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Исследований безопасности применения препарата Реминил при беременности не проводилось. Реминил можно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превосходит возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли галантамин с грудным молоком у человека. Женщины, получающие препарат Реминил , должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Клинических данных о влиянии препарата Стриверди Респимат на течение беременности нет. В доклинических исследованиях при использовании олодатерола в высоких дозах, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния, типичные для бета-адреномиметиков.

Препарат следует применять при беременности только в том случае, если вероятная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о применении олодатерола в период лактации нет. Препарат следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если вероятная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Применение Реминила при других типах деменции или при других нарушениях памяти

Положительные эффекты применения Реминила у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.
Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.

Как и другие холиномиметики, Реминил следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

Сердечно-сосудистые заболевания: вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты со стороны сердца (например, брадикардию). Последствия таких эффектов могут быть наиболее серьезными у пациентов с СССУ и с другими суправентрикулярными нарушениями проводимости, а также у пациентов, которые одновременно получают препараты, снижающие ЧСС, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы. Лечение Реминилом сопровождалось обмороком и редко - выраженной брадикардией. Следует применять с осторожностью при нестабильной стенокардии.

Желудочно-кишечные заболевания: у пациентов с повышенным риском развития язвенной болезни, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе или предрасположенных к ней, необходимо проводить мониторинг соответствующих симптомов. Следует отметить, однако, что клинические испытания не выявили у пациентов, получавших Реминил , увеличения, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.

Неврологические заболевания: считается, что холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В клинических испытаниях не наблюдалось повышения частоты судорог у пациентов, принимавших Реминил , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Легочные заболевания: из-за холиномиметической активности Реминил следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих тяжелой бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких.

Мочеполовые заболевания: Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевых путей, а также у пациентов, которые недавно перенесли операцию на мочевом пузыре.

Безопасность у пациентов со слабым когнитивным нарушением

Реминил не предназначен для пациентов со слабым когнитивным нарушением, т.е. для пациентов с изолированным нарушением памяти, превышающим ожидаемый уровень для их возраста и образования, но не удовлетворяющим критериям болезни Альцгеймера.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Болезнь Альцгеймера может ухудшать способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Кроме того, на фоне применения препарата Реминил , как и других холиномиметиков, способно вызывать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения этим препаратом.

Препарат Стриверди Респимат предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Стриверди Респимат не следует использовать при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Препарат Стриверди Респимат не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

После применения препарата Стриверди Респимат возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых лекарственных средств).

Применение препарата Стриверди Респимат , как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Бета-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Олодатерол, как и другие бета-адреномиметики, может оказывать клинически существенные влияния на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих жалоб). В случае возникновения таких влияний может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета-адреномиметики приводили к таким изменениям на ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Бета-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение содержания калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может прогрессировать вследствие гипоксии и сопутствующей терапии и увеличивать риск развития аритмий.

Ингаляционное применение больших доз бета-адреномиметиков может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме.

Стриверди Респимат не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим бета-адреномиметики длительного действия. Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза/сут), необходимо информировать о том, что такие препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.

Вследствие свойственного ему механизма действия галантамин нельзя применять одновременно с другими холиномиметиками. Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. Как и другие холиномиметики, галантамин может вступать в фармакодинамические взаимодействия с препаратами, которые снижают ЧСС (например, дигоксин и бета-адреноблокаторы). Будучи холиномиметиком, галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной проводимости деполяризационного типа во время наркоза (например, при использовании в качестве периферического миорелаксанта суксаметония бромида).

Фармакокинетические взаимодействия

В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Исследования in vitro показали, что главную роль в метаболизме галантамина играют коферменты CYP2D6 и CYP3A4.

Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина.

Препараты, являющиеся сильными ингибиторами коферментов CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30 и 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксетином.

При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором фермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает только примерно на 10%.

Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами фермента CYP2D6, как амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или хинидин.

Таким образом, в начале лечения сильными ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота холинергических нежелательных явлений, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снизить поддерживающую дозу галантамина.

Антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (НМДА) мемантин в дозе 10 мг/сут в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза/сут в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 мг/сут.

Влияние галантамина на метаболизм других препаратов

Терапевтические дозы галантамина (12 мг 2 раза/сут) не влияли на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином.

Исследования in vitro показали, что галантамин обладает очень слабой способностью ингибировать главные формы цитохрома Р450 человека.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата Стриверди Респимат .

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект бета-адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект препарата Стриверди Респимат или противодействовать этому эффекту. Поэтому Стриверди Респимат следует применять вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие препарата Стриверди Респимат на сердечно-сосудистую систему.

Одновременное применение препарата Стриверди Респимат с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза, однако это не влияло на безопасность; коррекции дозы не требуется.

Симптомы. Предполагается, что объективные и субъективные симптомы выраженной передозировки галантамина будут сходны с аналогичными симптомами при передозировке других холиномиметиков. Наблюдаются в основном токсические эффекты со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нервно-мышечных синапсов. Помимо мышечной слабости или фасцикуляции могут наблюдаться некоторые или все симптомы холинергического кризиса: сильная тошнота, рвота, спастические боли в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, брадикардия, снижение АД, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.

В сообщениях, полученных при постмаркетинговом контроле, описано развитие двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме 32 мг Реминила в сутки.

Лечение. Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0.5-1 мг в/в, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения новейших рекомендаций, касающихся лечения передозировки галантамина.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Лечение: прекращение применения препарата, проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Рекомендовано применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих препаратов может вызвать бронхоспазм.