Ремоваб и Хуматроп

• лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

Для детей

• длительное лечение детей с задержкой роста в результате дефицита эндогенного гормона роста;
• лечение низкорослости у детей с синдромом Тернера;
• лечение задержки роста у детей препубертатного возраста, страдающих хронической почечной недостаточностью.

Для взрослых

• заместительная терапия у взрослых с выраженным дефицитом гормона роста. Больные должны соответствовать следующим двум критериям:

1. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла в детстве, должны быть повторно проведены стимуляционные тесты для подтверждения недостаточности гормона роста перед началом проведения заместительной терапии соматропином.

2. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла во взрослом возрасте (больные с синдромом как изолированной недостаточности гормона роста, так и с дефицитом других гормонов гипофиза /гипопитуитаризм/, развившихся в результате заболевания гипофиза, заболевания гипоталамуса, хирургического вмешательства, радиационной терапии или травмы), должно также быть проведено биохимическое подтверждение диагноза дефицита гормона роста на основании неадекватно сниженной реакции на динамические тесты по стимуляции секреции гормона роста.

Интраперитонеально (внутрибрюшинно).

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями. Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата Ремоваб. В опорных исследованиях наблюдение за состоянием пациентов продолжалось в течение 24 часов после введения препарата. Перед введением препарата Ремоваб проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и НПВС.

Схема дозирования препарата Ремоваб

Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий:

Ремоваб вводится в виде интраперитонеальной инфузии с постоянной скоростью в течение 3 часов и более. В клинических исследованиях изучено введение препарата в течение 3 и 6 часов. В зависимости от общего состояния больного, первую дозу из четырех можно вводить в течение 6 часов.

Период между введениям препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят. При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. При этом общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.

Больные с нарушениями функции печени

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные с нарушениями функции почек

Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали.

Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.

Больные пожилого возраста

У пожилых больных коррекцию дозы препарата Ремоваб не изучали. В опорных исследованиях более 30% больных были старше 65 лет.

Инструкция по технике введения препарата

Препарат вводится только интраперитонеально в виде инфузии.

Любые другие способы введения препарата, в том числе, болюсно, недопустимы!

Подготовка к проведению инфузии

Перед введением препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Готовый к применению раствор препарата Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему.

Оборудование для введения препарата Ремоваб

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные тубы, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннектеры
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Дополнительно:

• стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций
• перфузионная помповая система

Разведение препарата

Препарат для введения готовится опытным медицинским работником с соблюдением необходимых требований к стерильности. Следует учесть, что наружная поверхность шприца нестерильна.

В зависимости от дозы препарата Ремоваб в шприц объемом 50 мл набирают соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида (см. Таблицу 1)

Перемещая поршень, дополнительно создать около 3 мл воздушного буферного слоя в шприце, имеющем объем 50 мл.

Снять защитный колпачок с предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Ремоваб.

В упаковке к шприцу прилагается канюля, для каждого шприца с препаратом используйте новую канюлю.

Трубку ввести в 50-мл шприц с 0,9% раствором натрия хлорида таким образом, чтобы ее конец оказался помещенным непосредственно в раствор.

Все содержимое шприца (концентрат препарата Ремоваб и воздушный буфер), ввести непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида.

Поршень шприца не должен перемещаться в обратном направлении, чтобы полностью ввести весь объем препарата и исключить загрязнение.

Шприц объемом 50 мл закрыть крышечкой и осторожно перемешать. Пузырьки воздуха удалить.

К шприцу объемом 50 мл, который используется для внутрибрюшинного введения препарата, прикрепить наклейку, которая зафиксирована на внутренней поверхности картонной пачки и содержит надпись "Готовый раствор препарата Ремоваб. Только для внутрибрюшинного введения". Наклейка используется в качестве предупредительной меры, которая необходима для того, чтобы дополнительно обратить внимание на то, что препарат Ремоваб вводится внутрибрюшинно.

Шприц присоединить к инфузионной помповой системе.

Таблица 1. Подготовка препарата Ремоваб для виутрибрюшннного введения

Процесс инфузионного введения препарата

Процедура осуществляется опытным врачом. Катетер для интраперитонеального введения вводится под контролем УЗИ. Катетер применяют для дренирования брюшной полости, выведения асцитической жидкости, а также для введения разведенного концентрата препарата Ремоваб и 0,9% раствора натрия хлорида. Катетер устанавливается в брюшной полости на весь период лечения. Удаляют катетер на следующий день после проведения последней инфузии препарата. Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до тех пор, пока не прекратится ее спонтанное выделение или не исчезнут симптомы (например, одышка, тошнота, боль в животе или вздутие живота). Также предварительно через катетер вводится 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для обеспечения равномерного распределения антител в брюшной полости. Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью с помощью инфузионной помповой системы:

Шприц объемом 50 мл, содержащий раствор для инфузии с препаратом Ремоваб, устанавливается в помпу.

Подсоединенная к помпе перфузионная трубка предварительно заполняется раствором с препаратом Ремоваб. Рекомендуется применение перфузионной трубки с внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см.

Перфузионная трубка соединяется с Y-коннектером.

Параллельно с введением препарата Ремоваб вводится 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида через иифузионный клапан/Y-коннектера и перфузионный проводник катетера.

Скорость помпы регулируется в зависимости от объема препарата, необходимого для введения в течение предусмотренного времени инфузии.

Когда содержимое шприца объемом 50 мл, содержащего препарат Ремоваб, заканчивается, его заменяют шприцом объемом 50 мл, содержащим 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, его содержимое вводят в течение оставшегося предусмотренного времени инфузии для того, чтобы промыть неиспользованный объем раствора препарата в перфузионном проводнике (около 2 мл) при неизменных условиях. Оставшееся количество раствора натрия хлорида можно вылить.

Катетер оставляют закрытым до следующего введения препарата.

Через день после введения последней дозы препарата проводят окончательное дренирование брюшной полости до прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости, после чего катетер удаляют.

Режим дозирования и введения соматропина устанавливается индивидуально.

В зависимости от показаний рекомендуются следующие схемы:

При недостаточности гормона роста у детей рекомендуемая доза составляет 0.18-0.3 мг (0.5-0.9 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций (по 0.07-0.1 МЕ/кг массы тела/сут), которые вводят ежедневно п/к. Допускается также и в/м введение.

При синдроме Тернера рекомендуемая доза составляет 0.17-0.375 мг (0.5-1.125 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций. Препарат вводят п/к, вечером.

При недостаточности гормона роста у взрослых рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.04 мг (0.125 МЕ)/кг массы тела в неделю, ежедневно, п/к. Максимальная доза - 0.08 мг (0.25 МЕ)/кг массы тела в неделю. Подбор дозы препарата осуществляется постепенно в зависимости от эффективности, побочных реакций и уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). С увеличением возраста больного рекомендуемые дозы могут быть снижены.

При задержке роста у детей препубертатного возраста с хронической почечной недостаточностью рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.045-0.05 мг/кг (около 0.14 МЕ) массы тела ежедневно, п/к.

Правила приготовления раствора

Картридж с соматропином может поступать в 2-х комлектациях.

1. Комплект № 1 - картридж с соматропином, шприц с растворителем и соединительный блок.

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося шприца с растворителем и соединительного блока. Прикрепите соединительный блок к картриджу, а затем введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж. Соединительный блок автоматически направит поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзы.

2. Комплект № 2 - картридж с соматропином и модифицированный шприц с растворителем (без соединительного блока).

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося модифицированного шприца с растворителем. Соедините картридж со шприцом с растворителем и введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж, направляя поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзя.

Правила использования препарата

Картриджи с готовым раствором должны использоваться только с инъектором Хуматро-Пен. Инструкцию по установке картриджа см. в руководстве к инъектору Хуматро-Пен. Для каждого введения соматропина необходимо использовать стерильную иглу. В случае повышенной чувствительности к м-крезолу или глицерину раствор соматропина не следует готовить с использованием поставляемого растворителя, в этом случае соматропин можно растворять в стерильной воде для инъекций. При приготовлении раствора соматропина подобным способом следует:

• из картриджа с приготовленным раствором отбирать только одну дозу;
• если приготовленный раствор не используется непосредственно после приготовления, его следует хранить при температуре от 2° до 8°С;
• использовать приготовленную дозу в течение 24 ч;
• неиспользованную порцию приготовленного раствора слить.

• тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60);
• острые инфекционные процессы;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения, а также к другим компонентам препарата, тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела <17, индекс Карновского <60).

С осторожностью.

В связи с недостаточным клиническим опытом применения препарата Ремоваб у больных с тяжелым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70%, у больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени; при тяжелом нарушении функции почек, решение о применении препарата Ремоваб может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.

• опухоли головного мозга, злокачественные новообразования любой локализации;
• стимуляция роста у детей с закрытыми зонами роста;
• острые критические состояния, связанные с осложнениями после перенесенных операций на открытом сердце или полостных операций, множественными травмами или с острой респираторной недостаточностью;
• установленная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата или растворителя.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Характеристика профиля безопасности

Для профиля безопасности препарата Ремоваб в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны ЖКТ.

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1-2 степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований (СТСАЕ), США). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.

Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку, и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и прекращается при проведении симптоматической терапии. Реакции со стороны ЖКТ, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1 или 2 степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.

Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 и 6 часов в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При трехчасовом введении препарата наиболее часто наблюдались озноб и снижение АД (1/2 степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1/2 степени).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно (*) отмечены побочные реакции, относящиеся к серьезным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)*, инфекции, связанные с применением катетера*.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нечасто -тромбоцитопения*.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции, обусловленные выбросом цитокинов*, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита*/анорексия, дегидратация*, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто -судороги*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия*, включая синусовую тахикардию, снижение АД*, повышение АД*, приливы, покраснение кожи лица.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка*, плевральный выпот*, гипоксия*, кашель; нечасто - эмболия легких*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе*, тошнота*, рвота*, диарея*; часто - запор*, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки*, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение*, кишечная непроходимость*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит*; нечасто - кожные реакции*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия, лейкоцитурия; нечасто - острая почечная недостаточность*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры*, утомляемость*, озноб*, боль; часто - синдром системного воспалительного ответа*, астения, отеки, в том числе периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера; нечасто - экстравазация*, воспаление в месте введения*, ухудшение общего состояния*.

*серьезные побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1 степени - легкая, 2 степени - умеренная; 3 степени - тяжелая, 4 степени — жизнеугрожающая.

Симптомы тяжелой степени, обусловленные выбросом цитокинов

У 4.4% больных повышение температуры тела достигало 3 степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2%), и таких симптомах как озноб (1,0%), тошнота (3,7%), рвота (5,6%), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9%/1,2%). У одного пациента (0,2%) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6%) - снижение АД 4 степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома.

Синдром системного воспалительного ответа

У 4,6% больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб. У 3 больных (0,6%) была отмечена 4 степени тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.

Боль в животе

У 48,4% больных возникает боль в животе, у 9,9% ее интенсивность достигает 3 степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.

Со стороны ЦНС: головная боль, слабость, усталость, повышение внутричерепного давления.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении препарата в высоких дозах - акромегалия, гипотиреоз, снижение уровня кортизола в сыворотке крови.

Со стороны костно-мышечной системы: эпифизеолиз головки бедренной кости (прихрамывание, боль в бедре и колене), миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, зуд.

Прочие: гинекомастия, средний отит (при синдроме Тернера), периферические отеки в первые недели лечения, панкреатит; редко - глюкозурия.

Имеются сообщения о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение гормоном роста, включая как гормон роста гипофиза, так и ДНК-рекомбинантный гормон роста, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением гормоном роста до настоящего времени остается неясной.

Катумаксомаб - гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена.

Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания - это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fcy рецептор.

Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.

Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.

Иммуногенность

Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5.6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.

У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

Биосинтетический человеческий ДНК-рекомбинантный гормон роста, представляющий собой полипептидный гормон. Соматропин содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу около 22 125 Да. Аминокислотная последовательность препарата идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста, вырабатываемого гипофизом. Соматропин синтезируется штаммом Escherichia coli, который был модифицирован добавлением гена человеческого гормона роста. Является высокоочищенным препаратом.

Соматропин стимулирует линейный рост у детей с дефицитом эндогенного гормона роста и у детей с задержкой роста при синдроме Тернера. Заметное увеличение линейной длины тела после введения соматропина происходит в результате воздействия на ростовые пластинки трубчатых костей. Лечение дефицита гормона роста у детей соматропином вызывает увеличение скорости роста и увеличение концентраций IGF-I (инсулиноподобный фактор роста/Соматомедин-С). Кроме того, соматропин усиливает внутриклеточный синтез белка и вызывает задержку азота. Соматропин по терапевтическому эффекту эквивалентен гипофизарному гормону роста человека и у здоровых взрослых людей обладает эквивалентным фармакокинетическим профилем.

Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (C_max) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое значение под кривой «концентрация-время» (AUC) - 1,7 сут×нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (T_1/2) - около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.

Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

Всасывание

После введения препарата взрослым добровольцам в дозе 100 мкг/кг массы тела C_max достигается через 3-6 ч и составляет около 55 нг/мл. Абсорбция после п/к или в/м введения - 63% и 75%, соответственно.

Распределение и метаболизм

AUC составляет около 475 нг х ч/мл. Соматропин проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки.

Метаболизируется в почках и печени.

Выведение

T_1/2 составляет около 4 ч. Выводится почками и с желчью (в т.ч. 0.1% в неизмененном виде).

Неизвестно, влияет ли соматропин на репродуктивную функцию или вызывает ли повреждения плода при введении беременным женщинам. Поэтому соматропин не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства могут выделяться с грудным молоком, при необходимости назначения соматропина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов

В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты.

Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли

Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата - введение в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и индекс массы тела

До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (> 60).

Острые инфекционные заболевания

При наличии факторов, оказывающих влияние на иммушгую систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется.

Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости

Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:

• полипропиленовые шприцы объемом 50 мл
• полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см
• поликарбонатные клапаны для инфузии/Y-коннекторы
• катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием

Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.

Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб

Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8°С и в течение 24 часов при температуре не выше 25°С.

Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

В период лечения препаратом Ремоваб возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения больных с недостаточностью гормона роста или с синдромом Тернера.

Больные, которым в детском возрасте до окончания роста проводилось лечение гормоном роста, перед возобновлением заместительной терапии соматропином в дозах, рекомендованных для взрослых, после закрытия зон роста, должны быть повторно обследованы для выявления недостаточности гормона роста.

Больным с недостаточностью гормона роста, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания. Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением гормона роста опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

В случае тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты рекомендуется осмотр глазного дна (фундоскопия) для выявления отека диска зрительного нерва, наличие которого предполагает возможность внутричерепной гипертензии. В этом случае необходимо прекратить лечение гормоном роста.

У больных с эндокринными нарушениями, включая недостаточность гормона роста, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения гормоном роста у ребенка появилась хромота.

Пациенты с гипопитуитаризмом в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находится под строгим наблюдением.

Во время лечения соматропином может развиться гипотиреоз, при этом отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Возможно образование антител к препарату и протеинам кишечной палочки.

Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда больной не реагирует на проводимую терапию.

Поскольку человеческий гормон роста может вызвать развитие инсулинорезистентности, необходимо проводить наблюдение за больными с целью выявления признаков нарушения толерантности к глюкозе.

Больные с сахарным диабетом во время лечения соматропином должны находиться под постоянным врачебным наблюдением. На фоне введения соматропина у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Перед назначением лечения соматропином задержки роста, обусловленной хронической почечной недостаточностью, больные предварительно должны наблюдаться в течение одного года для подтверждения нарушения роста. Должно быть начато консервативное лечение почечной недостаточности, которое должно проводится и во время лечения соматропином. Во время трансплантации почки лечение соматропином следует прекратить.

Опыт лечения соматропином у больных старше 60 лет отсутствует.

Опыт длительного лечения взрослых отсутствует.

При одновременном назначении ГКС наблюдается подавление стимулирующего действия соматропина на рост. В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления роста.

Не установлено, что соматотропин несовместим с другими лекарственными средствами.

О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).

Острая передозировка может привести вначале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. Хроническая передозировка может вызвать появление признаков и симптомов гигантизма/акромегалии, что согласуется с известными эффектами избыточных количеств человеческого гормона роста.