Рениприл и Тербинафин

• различные формы артериальной гипертензии (в т.ч. реноваскулярная);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Рениприл назначают внутрь независимо от приема пищи.

При лечении эссенциальной артериальной гипертензии начальная доза Рениприла составляет 10-20 мг/сут. В дальнейшем дозу подбирают индивидуально.

При умеренной артериальной гипертензии достаточно дозы 10 мг/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг.

При реноваскулярной гипертензии Рениприл назначают в меньших дозах. Начальная доза обычно составляет 5 мг/сут, затем дозу подбирают индивидуально. Максимальная доза составляет 20 мг/сут.

При сердечной недостаточности Рениприл назначают, начиная с 2.5 мг, затем дозу постепенно увеличивают до 10-20 мг (1-2 раза/сут).

Длительность лечения зависит от эффективности терапии.

Во всех случаях при слишком выраженном снижении АД дозу препарата постепенно снижают.

Препарат применяют как при монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

У пациентов с нарушениями функции почек следует уменьшить разовую дозу или увеличить интервалы между приемами.

Внутрь, после еды.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Взрослым: 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно трех месячного курса терапии. В редких случаях при замедленной скорости роста ногтей может потребоваться более длительное лечение до 6 месяцев и более.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу носков локализации инфекции составляет 2-6 недель; при микозах голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida- 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum- более 4 недель.

Пожилым пациентам коррекция доз не требуется.

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз/сут.

Детям:

Обычно назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporumcanis - может быть более длительной.

• ангионевротический отек, связанный с применением ингибиторов АПФ (в анамнезе);
• прогрессирующая азотемия при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки;
• детский возраст;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эналаприлу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

• хронические или активные заболевания печени;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• детский возраст (до 3 лет) и с массой тела до 20 кг (для данной лекарственной формы);
• период лактации;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тербинафину или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при:

• почечной недостаточности (с КК более 50 мл/мин);
• алкоголизме;
• угнетении костномозгового кроветворения;
• опухолях;
• болезнях обмена веществ;
• окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей;
• кожной красной волчанке или системной красной волчанке.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: 2-3% - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко (при применении в высоких дозах) – бессонница, нервозность, депрессия, нарушение равновесия, парестезии, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее 2% - артериальная гипотензия, обмороки; редко – аритмии, стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: менее 2% - тошнота, диарея; в отдельных случаях – панкреатит, печеночная недостаточность, диспепсия.

Аллергические реакции: менее 2% - кожные высыпания; в отдельных случаях – ангионевротический отек (лица, гортани).

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, одышка.

Со стороны лабораторных показателей: менее 2% - протеинурия, гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в крови, нейтропения.

Прочие: редко (при применении в высоких дозах) – глоссит, выпадение волос, приливы, импотенция; у пациентов с аутоиммунными заболеваниями – агранулоцитоз.

Рениприл в целом хорошо переносится и в большинстве случаев не вызывает побочных реакций, требующих отмены препарата.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Прочие: очень редко - усталость; кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (например, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При приеме тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие.

При пероральном применении не эффективен при лечении разноцветного лишая, вызванного Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет - 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч, период полураспределения - 4.6 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%. При одновременном приеме с пищей коррекция дозы не требуется.

Тербинафин быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает в ногтевые пластины. Накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, в 70 раз - на 12 день) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Тербинафин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится в основном почками (70%) в виде метаболитов, а также через кожу. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Выделяется с грудным молоком. Не выявлено изменений C_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедленная скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако в случае применения кормящей матерью тербинафина в форме крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Противопоказан детям до 3-х лет и детям с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы).

Детям старше 3-х лет и с массой тела более 20 кг назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - может быть более длительной.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, нарушениями функции печени или почек, при потере жидкости и солей, одновременно с иммунодепрессантами и диуретиками. В случае предшествующего лечения диуретиками, в частности при хронической сердечной недостаточности, Рениприл повышает риск развития артериальной гипотензии, поэтому перед началом лечения Рениприлом необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

В процессе длительной терапии показан контроль картины периферической крови.

Перед исследованием функции паращитовидных желез Рениприл следует отменить.

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови.

В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце курса лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

При одновременном назначении Рениприла и НПВС возможно снижение эффективности Рениприла; с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид) – возможно развитие гиперкалиемии; с солями лития – замедление выведения лития (показан контроль концентрации лития в плазме крови).

При одновременном применении с анальгетиками-антипиретиками возможно снижение эффективности Рениприла.

Рениприл ослабляет действие препаратов, содержащих теофиллин.

Циметидин удлиняет действие Рениприла.

Одновременное применение Рениприла с диуретиками, бета-адреноблокаторами, метилдопой, нитратами, блокаторами кальциевых каналов, гидралазином, празозином усиливает гипотензивный эффект.

Этанол усиливает антигипертензивное действие препарата.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

Симптомы: артериальная гипотензия.

Лечение: поместить пациента в положение с приподнятыми ногами. В легких случаях назначать внутрь солевой раствор. В более тяжелых случаях в условиях стационара проводят мероприятия, направленные на стабилизацию АД: в/в введение физиологического раствора или плазмозаменителей. Возможно применение гемодиализа.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.