Ренитек и Финголимод

• эссенциальная гипертензия;
• реноваскулярная гипертензия;
• сердечная недостаточность любой стадии.

У пациентов с наличием клинических проявлений сердечной недостаточности препарата также показан для:

• повышения выживаемости пациентов;
• замедления прогрессирования сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности

У пациентов без клинических симптомов сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка препарат показан для:

• замедления развития клинических проявлений сердечной недостаточности;
• снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

Профилактика коронарной ишемии

У пациентов с дисфункцией левого желудочка препарат показан для:

• уменьшения частоты развития инфаркта миокарда;
• снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

• ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) у взрослых и детей старше 10 лет - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Внутрь, независимо от приема пищи, поскольку абсорбция таблеток yе зависит от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 10-20 мг в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии и назначается 1 раз/сут. При мягкой степени артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. При других степенях артериальной гипертензии начальная доза составляет 20 мг/сут при однократном приеме. Поддерживающая доза - 1 таб. 20 мг 1 раз/сут. Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента, но доза не должна превышать 40 мг/сут.

Реноваскулярная гипертензия

Поскольку у пациентов этой группы АД и почечная функция могут быть особенно чувствительны к ингибированию АПФ, терапию начинают с низкой начальной дозы - 5 мг и менее. Затем доза подбирается в соответствии с потребностями пациента. Обычно эффективна доза 20 мг/сут при ежедневном приеме. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые незадолго до этого получали лечение диуретиками.

Сопутствующее лечение артериальной гипертензии диуретиками

После 1-го приема Ренитека может развиться артериальная гипотензия. Такой эффект наиболее вероятен у пациентов, которые получают лечение диуретиками. Препарат рекомендуется назначать с осторожностью, т.к. у таких пациентов может наблюдаться дефицит жидкости или натрия. Лечение диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения Ренитеком. Если это невозможно, то начальную дозу Ренитека следует снизить (до 5 мг или менее), для определения первичного эффекта препарата. Далее дозировку следует подбирать с учетом состояния пациента.

Дозировка при почечной недостаточности

Должен быть увеличен интервал между приемами Ренитека и/или уменьшена доза.

*Эналаприл подвергается гемодиализу. Коррекция дозы в дни, когда гемодиализ не проводится, должна осуществляться в зависимости от уровня АД.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка

Начальная доза Ренитека у пациентов с сердечной недостаточностью или с бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2.5 мг, при этом назначение препарата должно проводиться под тщательным врачебным контролем для установления первичного эффекта препарата на АД. Ренитек может использоваться для лечения сердечной недостаточности с выраженными клиническими проявлениями обычно совместно с диуретиками и, когда необходимо, с сердечными гликозидами. В случае отсутствия симптоматической гипотензии (возникшей в результате лечения Ренитеком) или после соответствующей ее коррекции, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которая назначается либо однократно, либо делится на 2 приема в зависимости от переносимости препарата пациентом. Подбор дозы может проводиться в течение 2-4 недель или в более короткие сроки, если имеются остаточные признаки и симптомы сердечной недостаточности. Такой терапевтический режим эффективно снижает показатели смертности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточности.

Как до, так и после начала лечения Ренитеком следует проводить тщательный контроль АД и функции почек у больных сердечной недостаточности, поскольку имелись сообщения о развитии в результате приема препарата артериальной гипотензии с последующим (что наблюдается гораздо реже) возникновением почечной недостаточности. У пациентов, получающих диуретики, доза диуретиков по возможности должна быть уменьшена до начала лечения Ренитеком. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы Ренитека не означает, что артериальная гипотензия сохранится при длительном лечении, и не указывает на необходимость прекращения приема препарата. При лечении Ренитеком следует также контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС.

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата у взрослых и детей и подростков старше 10 лет с массой тела >40 кг составляет 0.5 мг (1 капсула) 1 раз/сут.

Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы препарата одинаково как при начале лечения препаратом Финголимод, так и после приема первой дозы, в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. В этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата Финголимод необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива заболевания.

Особые группы пациентов

У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности.

В ключевых исследованиях при РС применение финголимода у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. На основании данных исследований по клинической фармакологии, корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Применение препарата Финголимод у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Сахарный диабет

Исследований по применению финголимода у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ранее ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

• выявленный иммунодефицитный синдром;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпрометированных пациентов (в т.ч. получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счет предшествующей терапии);
• тяжелая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая госпитализации), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA за последние 6 месяцев;
• тяжелая сердечная аритмия, требующая проведения антиаритмической терапии препаратами IА или III класса;
• AV-блокада II степени типа Мобитц II, AV-блокада III степени, синдром слабости синусового узла – при отсутствии кардиостимулятора;
• исходный интервал QT_c ≥500 мс;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не применяющие эффективную контрацепцию;
• гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения финголимода у детей до 10 лет не установлены.

В целом, препарат хорошо переносится. Суммарная частота побочных эффектов при использовании Ренитека не превышает таковую при назначении плацебо. В большинстве случаев побочные эффекты незначительны, носят временный характер и не требуют отмены терапии.

При назначении препарата наблюдаются следующие побочные эффекты: головокружение и головная боль встречаются наиболее часто. Повышенная утомляемость и астения наблюдаются у 2-3 % пациентов. Другие побочные эффекты (артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, тошнота, диарея, мышечные судороги, кожная сыпь и кашель) встречаются менее чем у 2% пациентов. Есть редкие сообщения о нарушениях функций почек, почечной недостаточности, олигурии и протеинурии.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

В редких случаях наблюдался ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, очень редко - интестинальный ангионевротический отек.

В очень редких случаях встречаются следующие побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вторичные по отношению к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, относящихся к группе риска, боли в груди, сильное сердцебиение, нарушение ритма, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, боли в области живота, рвота, диспепсия, запор, анорексия, стоматит, сухость во рту.

Метаболические расстройства: гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин.

Со стороны ЦНС: депрессия, спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная нервозность, парестезии, головокружение, нарушения сна, тревожность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты, бронхоспазм/бронхиальная астма, одышка, ринорея, боль в горле, охриплость голоса.

Кожные покровы: повышенное потоотделение, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пемфигус, кожный зуд, крапивница, облысение.

Другие: импотенция, покраснение кожи лица, нарушение вкуса, шум в ушах, глоссит, нечеткость зрения.

Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, атралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. В качестве побочных эффектов могут также возникать сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Лабораторные показатели: клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко связаны с применением Ренитека. Возможно повышение уровня мочевины в крови, сывороточного креатинина, повышение активности ферментов печени и/или билирубина в сыворотке крови. Эти изменения обычно носят обратимый характер и нормализуются после прекращения приема Ренитека. Иногда встречаются гиперкалиемия и гипонатриемия.

Имеются сообщения о снижении концентрации гемоглобина и гематокрита. Есть сообщения об отдельных случаях нейтропении, тромбоцитопении, подавлении функции костного мозга и агранулоцитозе, в которых нельзя исключить связи с применением Ренитека.

Перечисленные ниже побочные эффекты выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения, однако причинноследственной связи с приемом препарата Ренитек не установлено: пневмония, урологическая инфекция, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, остановка сердца, фибрилляция предсердий, опоясывающий герпес, мелена, атаксия, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, гемолитическая анемия, включая случаи гемолиза у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Резюме профиля безопасности

Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании III фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0.5 мг или 1.25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое клиническое исследование D2309 (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с РС, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. В объединенных данных этих двух исследований при применении финголимода в дозе 0.5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные реакции (НР): инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности печеночных ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом (в дозе 0.5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2.2%). НР в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включавшем 849 пациентов, получавших финголимод (в группе сравнения применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования.

Ниже представлены НР, выявленные в результате клинических исследований. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – грипп, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко**** – саркома Капоши****; неизвестно – карцинома из клеток Меркеля***.

Со стороны системы кроветворения: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения***.

Нарушения психики: часто – депрессия; нечасто – депрессивное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судорожные приступы; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии*; неизвестно – тяжелое ухудшение заболевания после отмены препарата.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, AV-блокада, повышение АД; очень редко – инверсия зубца Т***.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, часто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, нечасто – тошнота***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзема, алопеция, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; неизвестно – миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения; неизвестно – периферические отеки***.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто – повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто – нейтропения; неизвестно – снижение массы тела.

* НР не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II, TRANSFORMS. Частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде.

*** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в дозе 0.5 мг у пациентов с РС общая частота инфекций (65.1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония.

При лечении препаратом в дозе 0.5 мг были зарегистрированы несколько случаев диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом.

Случаи инфекции ВПЧ, включая папиллому, дисплазию и ВПЧ-ассоциированный рак, наблюдались в пострегистрационном периоде применения препарата.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus, VZV), вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV), вирус простого герпеса (Herpes simplex virus, HSV)), грибами (например, криптококками, включая криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в т.ч. с летальным исходом.

Макулярный отек

В клинических исследованиях у пациентов с РС частота отека макулы при применении препарата в дозе 0.5 мг составляла 0.5%, а при применении в более высокой дозе 1.25 мг - 1.1%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило уменьшение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен.

Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17% среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0.6% без такового). Применение финголимода не изучали у пациентов с РС и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отека. В клинических исследованиях у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение препарата в дозах 2.5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях у пациентов с РС в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приема препарата в дозе 0.5 мг (среднее снижение на 12-13 уд./мин). ЧСС менее 40 уд./мин у взрослых и менее 50 уд./мин у детей при применении препарата в дозе 0.5 мг отмечалось редко. ЧСС возвращалось к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом в начале терапии AV-блокада I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4.7% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, у 2.8% пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1.6% в группе плацебо. AV-блокада II степени была выявлена у менее чем 0.2% взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной AV-блокады в течение первых 6 ч после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической AV-блокадой II степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось.

В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 ч после первого приема препарата на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов и/или сопутствующей патологии, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Артериальное давление

В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0.5 мг у пациентов с РС отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм рт.ст., диастолического АД – на 1 мм рт.ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6.5% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг (в группе плацебо у 3.3%). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения препарата, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных средств или прерывание лечения финголимодом.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с РС, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных ферментов. При рекомендуемой дозе 0.5 мг, в 8.0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3×ВГН и в 1.8% случаев – в ≥5×ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности печеночных трансаминаз, что подтверждает связь с препаратом. В клинических исследованиях повышение активности печеночных аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5×ВГН (10 в группе 1.25 мг, 2 в группе 0.5 мг), продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у взрослых пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1.25 мг или 5.0 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При лечении финголимодом в дозе 1.25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий.

Дыхательная система

В клиническом исследовании через 1 месяц применения препарата отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ₁ и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLСО), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого ОФВ₁ в процентном отношении от изначального показателя составило 2.7% при применении финголимода в дозе 0.5 мг и 1.2% в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0.5 мг составило 3.3% в сравнении с 2.7% в группе плацебо.

Судорожные приступы

При применении финголимода в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития судорожных приступов, включая эпилептический статус, у взрослых. В клинических исследованиях у взрослых частота судорожных приступов была 0.9% у пациентов, получавших финголимод, против 0.3% в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления только с течением РС, или только с финголимодом, или с их сочетанием.

Лимфомы

По данным клинических и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом. В основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы, в т.ч. смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфомы (В- и Т-клеточной) в клинических исследованиях была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидная гранулема).

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром – состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Пациенты старше 10 лет

В контролируемых клинических исследованиях у детей и подростков (10-18 лет) при применении препарата в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

В исследовании у детей судорожные приступы зарегистрированы у 5.6% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Ренитек (эналаприла малеат) относится к средствам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему - ингибиторам АПФ и является высокоспецифичным, длительно действующим, не содержащим сульфгидрильную группу ингибитором АПФ.

Ренитек ⁽эналаприла малеат) является производным двух аминокислот: L-аланина и L-пролина. Эналаприл - ингибитор АПФ, катализирующего превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После всасывания принятый внутрь эналаприл превращается путем гидролиза в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения обратной отрицательной реакции на изменение продукции ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, поэтому эналаприл также может блокировать разрушение брадикинина, пептида, обладающего вазодилатирующим действием. Значение этого эффекта в терапевтическом действии эналаприла требует уточнения. В настоящее время считается, что механизмом, при помощи которого эналаприл снижает АД, является подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей важную роль в регулировании АД. Эналаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов со сниженной концентрацией ренина. Снижение АД сопровождается снижением общего периферического сосудистого сопротивления, увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений или незначительными изменениями частоты сердечных сокращений. В результате приема эналаприла увеличивается почечный кровоток, но уровень клубочковой фильтрации остается неизмененным. Однако у пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией, ее уровень обычно повышается.

Антигипертензивная терапия эналаприлом ведет к значительной регрессии гипертрофии левого желудочка и сохранению его систолической функции.

Терапия эналаприлом сопровождается благоприятным воздействием на соотношение фракций липопротеинов и отсутствием влияния или благоприятным действием на концентрацию общего холестерина.

Прием эналаприла пациентами с артериальной гипертензией приводит к снижению АД независимо от положения тела: как в положении стоя, так и в положении лежа без значимого увеличения ЧСС.

Симптоматическая постуральная гипотензия развивается редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Прерывание терапии эналаприлом не вызывает резкого подъема АД.

Эффективное ингибирование активности АПФ обычно развивается через 2-4 ч после однократного приема дозы эналаприла внутрь. Начало гипотензивного действия наступает в течение 1 ч, максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 ч после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при использовании рекомендованных доз антигипертензивное действие и гемодинамические эффекты поддерживаются в течение 24 ч.

Эналаприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую применением гидрохлоротиазида.

Механизм действия

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в ЦНС через ГЭБ и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамика

В течение 4-6 ч после однократного приема препарата в дозе 0.5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема препарата, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата.

Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что салметерол, применяемый ингаляционным путем, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект.

В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса.

Автономные функции сердца, в т.ч. циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку не изменяются под влиянием финголимода.

Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг или 1.25 мг в течение 2 недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению ОФВ₁ и средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ. Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0.5 мг, 1.25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилатационный ответ на применение ингаляционных бета-агонистов.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС, средний балл по шкале инвалидности EDSS 2.0) финголимод в дозе 0.5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45.6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается, C_max эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла малеата при приеме внутрь составляет приблизительно 60%. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание эналаприла.

После всасывания эналаприл быстро гидролизуется с образованием активного вещества эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в сыворотке крови наблюдается через 3-4 ч после приема дозы эналаприла внутрь. Продолжительность всасывания и гидролиза эналаприла сходна для различных рекомендованных терапевтических доз.

Выведение эналаприла осуществляется преимущественно через почки. Основными метаболитами, определяемыми в моче, являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% дозы и неизмененный эналаприл. Данных о других метаболитах эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в плазме крови имеет длительную конечную фазу, по-видимому, обусловленную высвобождением связанного с АПФ эналаприлата. У лиц с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата достигается на 4-й день с начала приема эналаприла. Т_1/2 эналаприла при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.

Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (РС).

Фармакологически активным метаболитом является финголимодфосфат.

Всасывание

При приеме внутрь всасывается ≥85% дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (T_max в плазме крови составляет 12-16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема.

Прием пищи не влияет на C_max или экспозицию (AUC) финголимода. C_max финголимодфосфата незначительно снижалась (на 34%), а AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РС, получавших финголимод в дозе 0.5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0.5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путем формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3A4. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23.3%), финголимодфосфат (10.3%), неактивные метаболиты (М3 – кислый карбоксильный метаболит (8.3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8.9%) и М30 (7.3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода - 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 составляет 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т_1/2.

После приема внутрь около 81% дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.5 мг или 1.25 мг 1 раз/сут.

У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения в дозе 0.25 мг или 0.5 мг 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек (от легкой до тяжелой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции печени. Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно, при этом влияние на C_max не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) C_max финголимодфосфата снижалась на 22%, при этом значении AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени Т_1/2 остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени – увеличивается примерно на 50%.

Финголимод не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени финголимод следует начинать применять с осторожностью.

Пациенты младше 18 лет. C_ss финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена.

Пожилые пациенты. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью.

Пол и этническая принадлежность. Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Использование препарата при беременности не рекомендуется. При наступлении беременности прием Ренитека должен быть немедленно прекращен. Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание или гибель плода или новорожденного при назначении их беременным во время II и III триместров беременности. Использование ингибиторов АПФ во время этих периодов сопровождалось отрицательным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии черепа у новорожденного. Возможно развитие олигогидрамниона, по-видимому, вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может приводить к контрактуре конечностей, деформации черепа, включая его лицевую часть, гипоплазии легких. При назначении Ренитека необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.

Эти нежелательные явления на эмбрион и плод, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности.

Новорожденные, чьи матери принимали Ренитек , должны тщательно наблюдаться в отношении выявления снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который проникает через плаценту, может быть частично удален из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа; теоретически он может быть удален посредством обменного переливания крови.

Эналаприл и эналаприлат определяются в материнском молоке в следовых концентрациях. В случае если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция у женщин

Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и около 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.

Беременность

Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространенности серьезных врожденных аномалий развития по сравнению с общей популяцией.

На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. Если беременность диагностирована во время применения препарата, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода. Следует предоставить медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести контрольное обследование (например, УЗИ). Также необходимо принимать во внимание риск тяжелого обострения заболевания у женщин, прекративших прием финголимода в связи с наступлением беременности или в связи с планируемой беременностью, поэтому пациенты должны обсудить с лечащим врачом альтернативные варианты лечения.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе. Данные по применению финголимода у беременных ограничены.

Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата за 2 месяца до зачатия. При проспективной оценке более 600 случаев беременности, завершившихся живорождением, мертворождением или прерыванием беременности вследствие аномалий развития плода в результате воздействия финголимода на мать в период гестации, зарегистрированных в пострегистрационном периоде, доля крупных врожденных аномалий развития составила приблизительно 5%. Распространенность крупных врожденных аномалий развития в общей популяции составляет от 2 до 4%. Паттерн аномалий развития, зарегистрированных на фоне лечения финголимодом, аналогичен таковому в общей популяции, при этом частыми серьезными аномалиями развития являются:

• врожденные пороки сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
• аномалии почек;
• аномалии костно-мышечной системы.

Сведения о кластеризации специфических аномалий строения, связанных с лечением финголимодом, отсутствуют.

Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды отсутствуют.

Грудное вскармливание

Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

Ренитек следует применять с осторожностью при лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при первичном гиперальдостеронизме, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе, митральном стенозе (с нарушениями показателей гемодинамики), идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе; системных заболеваниях соединительной ткани; ишемической болезни сердца; цереброваскулярных заболеваниях; сахарном диабете; почечной недостаточности (протеинурия - более 1 г/сут); печеночной недостаточности; у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли или находящихся на гемодиализе; при одновременном приеме с иммунодепрессантами и диуретиками, пожилых пациентов (старше 65 лет), угнетении костномозгового кроветворения; состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота).

Клинически выраженная артериальная гипотензия

Клинически выраженная артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с не осложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Ренитек , артериальная гипотензия развивается чаще на фоне гиповолемии, возникающей, например, в результате терапии диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также страдающих от диареи или рвоты. Клинически выраженная артериальная гипотензия наблюдалась и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия наблюдается чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, у которых используются более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. У таких пациентов лечение Ренитеком следует начинать под врачебным контролем, которое должно быть особенно тщательным при изменении дозы Ренитека и/или диуретика. Аналогичным образом следует наблюдать за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии больного следует уложить и, в случае необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия при приеме Ренитека не является противопоказанием к дальнейшему лечению препаратом, которое может быть продолжено после восполнения объема жидкости и нормализации АД. Унекоторых пациентов с сердечной недостаточностью и с нормальным или сниженным АД Ренитек может вызвать дополнительное снижение АД. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать, и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия принимает стабильный характер, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или Ренитеком.

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, пациентам с обструкцией аортального отверстия левого желудочка ингибиторы АПФ должны назначаться с осторожностью.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов артериальная гипотензия, развивающаяся после начала лечения ингибиторами АПФ, может привести к ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, обычно обратимого характера.

У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы и/или частоты приема препарата. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки наблюдалось повышение содержания мочевины в крови и сывороточного креатинина. Изменения обычно носили обратимый характер и показатели возвращались к норме после прекращения лечения. Такой характер изменений наиболее вероятен у пациентов с почечной недостаточностью. Унекоторых пациентов, у которых не обнаруживалось заболеваний почек до начала лечения, Ренитек в сочетании с диуретиками вызывал обычно незначительное и преходящее повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или Ренитека.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

При назначении ингибиторов АПФ, включая Ренитек, описывались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшие в разные периоды лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить лечение Ренитеком и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже в тех случаях, когда возникает только затруднение глотания без нарушения дыхания, пациенты должны длительное время находиться под медицинским наблюдением, поскольку терапия антигистаминными средствами и кортикостероидами может оказаться недостаточной. Ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует быстро начинать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 0.1%(0.3-0.5 мл) и/или срочные меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с использованием ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ. У пациентов негроидной расы частота развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ выше, чем у представителей других рас.

Анафилактические реакции во время проведения гипосенсибилюации аллергеном из яда перепончатокрылых

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактические реакции, представляющие угрозу для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN69 ) и получавших одновременно ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактические реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Кашель

Имеются сообщения о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ должен учитываться при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/Общая анестезия

Во время больших хирургических операций или во время проведения общей анестезии с использованием средств, вызывающих гипотензивный эффект, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать увеличением объема вводимой жидкости.

Гиперкалиемия

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, в ряде случаев фатальные, нарушения ритма сердца.

При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипогликемия

Пациенты с сахарным диабетом, получающие гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ должны быть проинформированы о необходимости тщательного контроля уровня глюкозы крови (гипогликемии), особенно в течение первого месяца совместного применения этих препаратов.

Использование у пожилых пациентов

Клинические исследования эффективности и переносимости эналаприла были сходными у пожилых и более молодых пациентов.

Воздействие на способность управлять автомобилем и/или работать с механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы ингибитора АПФ у больных, принимающих диуретические лекарственные средства).

Брадиаритмия

В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой AV-проведения, включая отдельные случаи преходящей полной AV-блокады, разрешающейся спонтанно.

ЧСС начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечается примерно через 6 ч. Этот последозовый эффект сохраняется на протяжении последующих дней, хотя, как правило, в более легкой степени; в течение последующих недель он обычно сходит на нет. При продолжении лечения средняя ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Однако у отдельных пациентов ЧСС к концу первого месяца может не вернуться к исходному уровню. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и не проявлялись клинически. Обычно они не требовали лечения и разрешались в течение первых 24 ч на фоне применения препарата. При необходимости ЧСС, сниженная в результате применения финголимода, может быть повышена за счет парентерального применения атропина и изопреналина.

Всем пациентам следует провести ЭКГ и измерить АД до начала приема препарата и через 6 ч после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг.

При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после первой дозы, после приема второй дозы препарата Финголимод.

Если через 6 ч после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще по крайней мере на 2 ч или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 ч после приема препарата составляет <45 уд./мин у взрослых, или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или при впервые возникшей AV-блокаде 2-й степени или выше по данным ЭКГ через 6 ч после приема препарата, или если интервал QT_c по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). AV-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере до следующего утра).

У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца T на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца T необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат Финголимод не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (женский пол: QT_с >470 мс (старше 18 лет), QT_c >460 мс (10-18 лет); мужской пол: QT_c >450 мс (старше 10 лет)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, по крайней мере до утра следующего дня.

Применение финголимода у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими средствами класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучали. На фоне применения антиаритмических средств класса IА или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи тахикардии типа "пируэт". Поскольку в начале применения финголимода отмечается снижение ЧСС, финголимод вместе с данными лекарственными средствами применять не следует.

Опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, способными снижать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения финголимода ЧСС также снижается, применение названных препаратов в начале лечения финголимодом может привести к тяжелой брадикардии и AV-блокаде. В связи с потенциальным дополнительным влиянием на ЧСС финголимод не следует начинать применять у пациентов, которые одновременно принимают данные препараты. Применение препарата Финголимод у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС. Если отмена препарата, снижающего ЧСС, невозможна, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно определения надлежащего наблюдения после первой дозы; рекомендуется продленное наблюдение по крайней мере до следующего утра. При возобновлении терапии препаратом Финголимод влияние на ЧСС и AV-проводимость может проявиться вновь в зависимости от длительности предшествующей терапии и времени прерывания терапии.

Наблюдение, как и после приема первой дозы, необходимо в случае прерывания терапии:

• на 1 день и более в течение первых 2 недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы.

Интервал QT

При применении финголимода в дозах 1.25 мг или 2.5 мг после достижения равновесного состояния, но когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие, отмечалось удлинение интервала QT_cI (скорректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90% ДИ ≤13.0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QT_cI от дозы препарата и длительности терапии. Повышенной частоты случаев отклонения длины интервала QT_cI от нормы (оцениваемых по абсолютным или процентным изменениям относительно исходных значений) на фоне применения финголимода не обнаружено.

Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при РС клинически значимых эффектов на длину интервала QT_c не отмечалось, однако пациенты с риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT_c.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в т.ч. оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Инфекции

Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях.

Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем по крайней мере 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0.2×10⁹/л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, т.к. в клинических исследования у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0.2×10⁹/л терапию финголимодом прекращали.

У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом до разрешения данного состояния.

До начала применения препарата Финголимод у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В результате воздействия препарата Финголимод на иммунную систему может увеличиваться риск развития инфекций, в т.ч. оппортунистических. Во время лечения препаратом Финголимод у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия.

При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может оказаться серьезной, следует рассмотреть вопрос о его направлении к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих препарат Финголимод, необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу.

При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Финголимод. Возобновлять лечение препаратом Финголимод следует только после оценки соотношения пользы и риска.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2-3 лет лечения препаратом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням).

В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или тяжелой инвалидизацией. Случаи ПМЛ были отмечены примерно через 2-3 года применения финголимода в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на повышение предполагаемого риска на фоне совокупного количества принятого со временем препарата, взаимосвязь с длительностью терапии в точности неизвестна.

Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого уже известна связь с ПМЛ.

Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших финголимод, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности инфицирования JC-вирусом в последующем. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ-исследование. При проведении плановых МРТ-исследований (частота которых определяется национальными рекомендациями), частота которых определяется стандартами диагностики и контроля течения РС, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ можно рассматривать как элемент повышенной настороженности у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод до исключения диагноза ПМЛ.

Изменения на МРТ, характерные для ПМЛ, могут проявляться раньше клинических признаков или симптомов. У пациентов, получавших лекарственные препараты по поводу РС, для которых установлена связь с ПМЛ, включая финголимод, наблюдались случаи ПМЛ, диагностированные на основании данных МРТ, а также на основании выявления ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости при отсутствии клинических признаков или симптомов, характерных для ПМЛ.

Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода.

В пострегистрационном периоде применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и ВПЧ-ассоциированный рак. В связи с тем, что финголимод обладает иммуносупрессивным действием, перед началом терапии финголимодом, необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок по Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0.5% пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3-4 месяца после начала терапии. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне применения препарата необходимо провести осмотр глазного дна, в т.ч. макулярной области.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод.

Последствия продолжения терапии финголимодом у пациентов с макулярным отеком не изучали. В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии финголимодом не изучался. Решение о возобновлении терапии после разрешения макулярного отека, следует принимать с учетом потенциальной пользы и риска, связанных с применением препарата у конкретного пациента.

Нарушение функции печени

У пациентов с РС, получавших финголимод, отмечались случаи повышения активности печеночных ферментов, в особенности АЛТ, а также ГГТ и АСТ. В клинических исследованиях повышение активности АЛТ до уровня 3×ВГН или выше отмечалось у 8.0% пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, и лишь у 1.9% пациентов, получавших плацебо. Повышение до уровня 5×ВГН отмечалось у 1.8% пациентов, получавших финголимод, и у 0.9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях финголимод отменяли, если активность АЛТ повышалась до уровня >5×ВГН. При возобновлении терапии финголимодом активность печеночных аминотрансфераз у некоторых пациентов повышалась снова, что говорит в пользу связи данного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови происходила приблизительно через 2 месяца после отмены финголимода.

Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени на момент начала терапии (класс C по классификации Чайлд-Пью) не исследовалось. Применение финголимода у таких пациентов противопоказано.

Поскольку финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, у пациентов с активным вирусным гепатитом начало терапии следует отложить до разрешения данного состояния. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥5×ВГН требует более частого исследования печеночных ферментов, включая определение концентрации билирубина и активности ЩФ. При повторном подтверждении данного результата (активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН) препарат Финголимод следует отменить и возобновить терапию только после того, как активность печеночных аминотрансфераз вернется к норме.

При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или темный цвет мочи) необходимо провести анализ активности печеночных ферментов. При выявлении значительного поражения печени (например, активность печеночных аминотрансфераз >5×ВГН и/или повышение уровня билирубина в сыворотке крови) лечение препаратом следует прекратить. Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, а также от соотношения между пользой от возобновления лечения и риском повторного развития нарушения функции печени.

Нет данных, указывающих на то, что у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени, получающих финголимод, риск повышения показателей функции печени увеличен. Тем не менее, у пациентов, в анамнезе у которых имеется тяжелое заболевание печени, препарат Финголимод следует применять с осторожностью.

Влияние на результаты серологического исследования

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки количества различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих финголимод. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Влияние на АД

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией не были включены в дорегистрационные клинические исследования, поэтому в случае применения финголимода у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией требуется соблюдать особую осторожность.

В клинических исследованиях у пациентов с РС среднее повышение систолического давления на фоне применения финголимода в дозе 0.5 мг составило примерно 3 мм рт.ст., а диастолического давления – примерно 1 мм рт.ст.; данный эффект проявлялся примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании артериальная гипертензия отмечалась в качестве нежелательного явления у 6.5% пациентов, принимавших финголимод в дозе 0.5 мг, и у 3.3% пациентов, принимавших плацебо. Во время терапии препаратом Финголимод следует регулярно контролировать АД.

Дыхательная система

Через 1 месяц после начала применения финголимода отмечалось незначительное и дозозависимое снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO); в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. У пациентов с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует применять с осторожностью.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0.5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги. Состояние, как правило, обратимо, но может ухудшаться, в т.ч. привести к ишемическому или геморрагическому инсульту. Задержка в постановке диагноза и лечении может вести к стойким неврологическим нарушениям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания

Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных на него с терифлуномида, диметилфумарата и алемтузумаба, не проводилось. При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Финголимод, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать его Т_1/2 во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении).

У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

Если перевод осуществляется с диметилфумарата, препарат Финголимод следует начинать применять лишь после периода вымывания, достаточного для восстановления показателей крови.

Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2-3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения.

Рекомендуется прибегать к процедуре ускоренной элиминации, описанной в инструкции по медицинскому применению терифлуномида. В отсутствии этой процедуры период вымывания должен быть не менее 3.5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему.

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая длительность подобного действия неизвестна, применение препарата Финголимод после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Решение о длительном применении кортикостероидов в качестве сопутствующих препаратов следует принимать после тщательной оценки.

Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450

При применении финголимода одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP450 следует соблюдать осторожность. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Злокачественные новообразования кожи. У пациентов, получавших препарат, отмечено развитие базальноклеточной карциномы и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, карциному из клеток Меркеля. Следует сохранять настороженность в отношении новообразований кожи, а в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. В последующем такое обследование рекомендуется проводить каждые 6-12 месяцев по усмотрению лечащего врача. При обнаружении поражений, вызывающих подозрения, пациента следует направить к дерматологу.

Принимая во внимание риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости использования средств защиты от УФ-излучения. На фоне применения финголимода пациенты не должны получать фототерапию с использованием УФ-В излучения или фотохимиотерапию PUVA.

Лимфомы. В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, в основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидной гранулемы).

Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии финголимодом

В пострегистрационном периоде отмечались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель, но также были отмечены случаи ухудшения в течение 24 и более недель после отмены терапии препаратом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии препаратом Финголимод. Если необходима отмена препарата, пациентов следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и проводить необходимое лечение.

Опухолеподобные очаги демиелинизации

В пострегистрационном периоде выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением РС. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Лечащему врачу следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод индивидуально, принимая во внимание пользу и риски у конкретного пациента.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока; такой срок определяется Т_1/2 препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Беременность, риск для плода и контрацепция

В связи с потенциальным серьезным риском для плода необходимо исключить беременность у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, перед началом приема препарата Финголимод. Медицинскому специалисту следует объяснить риск негативного воздействия препарата на плод.

Во время терапии препаратом Финголимод следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода терапии и в течение 2 месяцев после прекращения терапии. В случае если беременность наступила во время терапии препаратом Финголимод, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и риска как для матери, так и для плода.

Пациенты в возрасте 10-18 лет

Перед началом применения препарата Финголимод следует провести все вакцинации, рекомендованные местным календарем прививок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Финголимод возникают такие нежелательные явления, как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов. Необходим контроль состояния пациента в первые 6 ч после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

При назначении Ренитека в сочетании с другими гипотензивными средствами может наблюдаться суммация эффекта.

Концентрация калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. У пациентов с артериальной гипертензией, леченных Ренитеком более 48 недель, наблюдается увеличение калия сыворотки крови до 0.2 мэкв/л.

При совместном применении Ренитека с диуретиками, вызывающими потерю калия, гипокалиемия, вызванная действием диуретиков как правило, ослабляется благодаря эффекту эналаприла.

Факторами риска для развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена или амилорида), а также использование калийсодержащих добавок и солей. Использование калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солей, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному возрастанию содержания калия в сыворотке крови. При необходимости сопутствующего назначения перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия препаратов, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект последних с риском развития гипогликемии. Этот феномен как правило наиболее часто отмечался в течение первых недель их совместного применения, а также у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы крови, особенно в течение первого месяца совместного применения с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития почками, и усиливают риск развития литиевой интоксикации. При необходимости назначения солей лития необходимо контролировать уровень лития в сыворотке крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2,могут уменьшать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Таким образом, антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, и принимающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, сопутствующее применение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти изменения как правило обратимы.

Симптомокомплекс, включающий покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию, описан в редких случаях при совместном применении препаратов золота для парентерального использования (натрия ауротиомалат) и ингибиторов АПФ (эналаприл).

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами.

Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РС, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Вакцинация

Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами.

Вещества, вызывающие брадикардию

Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев при применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале применения финголимода. У пациентов, получавших финголимод вместе с дилтиаземом, такого эффекта не наблюдалось. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические средства класса IА или III, антагонисты кальциевых каналов (таких как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение финголимодом, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня).

Фармакокинетические эффекты других препаратов на финголимод

Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности если имеет место его выраженная индукция.

Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1.7 раза экспозиции (AUC) финголимода и финголимодфосфата за счет ингибиторов изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые средства группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза/сут в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40%.

Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется.

Фармакокинетические эффекты финголимода на другие препараты

Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома P450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным.

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Сведения о передозировке ограничены.

Симптомы: выраженное снижение АД, начинающееся приблизительно через 6 ч после приема препарата, и ступор. Концентрация эналаприлата в плазме крови, превышающая в 100-200 раз концентрации, наблюдающиеся при назначении терапевтических доз, возникали после приема соответственно 300 и 440 мг эналаприла.

Лечение: в/в инфузия изотонического раствора натрия хлорида, при возможности - инфузия ангиотензина II; провоцирование рвоты. Возможно выведение эналаприлата с помощью гемодиализа.

Симптомы

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев было отмечено ощущение легкого стеснения или чувство дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало небольшой выраженности реактивности дыхательных путей.

В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение одного часа после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Имеются сообщения о замедлении AV-проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях полной AV-блокады со спонтанным разрешением.

Лечение

В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациента в течение минимум 6 ч, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД.

Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд./мин у взрослых или <55 уд./мин у детей старше 12 лет, или <60 уд./мин у детей от 10 до 12 лет, или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней AV-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мс, следует продлить мониторинг по крайней мере до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении AV-блокады III степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение по крайней мере до следующего утра.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.