Реоглюман и Тиотропиум-Натив

Профилактика и лечение заболеваний, сопровождающихся нарушениями микроциркуляции как местного, так и общего характера, сочетающихся с задержкой жидкости в организме:

• нарушение капиллярного кровотока (травматический, ожоговый, токсический, кардиогенный шок);
• нарушение артериального и венозного кровообращения (тромбозы, тромбофлебиты, эндартерииты, болезнь Рейно);
• в сосудистой и пластической хирургии (для улучшения местной циркуляции и уменьшения тенденции к тромбозам в трансплантате);
• почечная и почечно-печеночная недостаточность с сохраненной фильтрационной функцией почек;
• посттранфузионные осложнения, вызванные переливанием несовместимой крови;
• для дезинтоксикации при ожогах, травмах, перитонитах, панкреатите.

Реоглюман вводят в/в капельно (в/в струйное введение может привести к гиперволемии за счет выраженного коллоидно-осмотического действия препарата). Дозы и скорость введения препарата устанавливают индивидуально в соответствии с показаниями, оценкой состояния больного и его почасового и суточного диуреза.

В комплексной терапии шока при нарушении капиллярного кровотока препарат вводят в дозе от 400 до 800 мл под контролем показателей гемодинамики (АД и ЦВД, ОЦК, почасовой и суточный диурез).

При ожоговом шоке допустимо 2-3-кратное введение препарата в течение первых 24 ч от момента травмы. Первая доза препарата 400 мл может быть введена в течение 2 ч, вторая – через 6-12 ч с той же скоростью инфузии. Если при этом используются другие препараты декстрана (полиглюкин, реополиглюкин), то их общая доза не должна превышать 1600 мг/сут (100-130 г декстрана). В течение вторых суток шокового периода при стабилизации ОЦК, АД и диуреза, препарат вводят по 400 мл 1-2 раза.

В период острой ожоговой токсемии Реоглюман может применяться ежедневно или через день по 400 мл в составе комбинированной инфузионной терапии при обязательном контроле за суточным диурезом, показателями гемоглобина крови и гематокрита.

В период септикотоксемии применение Реоглюмана в тех же дозах наиболее целесообразно при подготовке больного к операции аутодермопластики и в течение первых 2 сут от момента ее выполнения.

В сердечно-сосудистой и пластической хирургии Реоглюман вводят непосредственно перед операцией (за 30-60 мин) в дозе 10 мл/кг массы тела, во время операции 400 мл и после операции ежесуточно в течение 5-6 дней из расчета 10 мл/кг массы тела на однократное введение.

При острой почечно-печеночной недостаточности с сохраненной фильтрацией и при посттрансфузионных осложнениях Реоглюман вводят однократно в дозе 400-800 мл. Вливание препарата можно повторять ежедневно в течение 3-5 суток, из расчета 10 мл/кг массы тела на введение под контролем водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса и свертывающей системы крови.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

• чрезмерная гемодилюция (гематокрит ниже 25 единиц);
• геморрагические диатезы;
• хроническая сердечная недостаточность с выраженными отеками;
• тяжелая почечная недостаточность, сопровождающаяся анурией;
• значительное обезвоживание больного;
• тяжелые аллергические состояния неясной этиологии.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Аллергические реакции: в отдельных случаях (у ранее сенсибилизированных больных) возможно возникновение аллергических реакций различной степени тяжести; возможно возникновение анафилактического шока (у пациентов, имеющих в анамнезе указания на непереносимость в/в вливаний белковых препаратов, плазмозаменителей /включая препараты декстрана/, а также сывороток, вакцин).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Плазмозамещающий препарат. Уменьшает вязкость крови за счет уменьшения агрегации форменных элементов крови, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах. Обладает также противошоковым, дезинтоксикационным и диуретическим действием.

1 г декстрана, входящего в состав Реоглюмана, способствует переходу 20-25 мл жидкости из ткани в кровеносное русло.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

При применении Реоглюмана обязательно проведение биологической пробы: после медленного в/в введения первых 5 капель препарата вливание прекращается на 3 мин, затем вводится еще 30 капель и снова прекращают вливание на 3 минуты. При отсутствии реакции продолжается введение препарата.

В случае возникновения аллергических реакций или осложнений следует немедленно прекратить инфузию и, не вынимая иглы из вены, ввести симптоматические лекарственные средства, применяемые в терапии анафилактического шока (антигистаминные, ГКС, сосудосуживающие и другие препараты).

Для поддержания водного и электролитного баланса вместе с Реоглюманом целесообразно вводить растворы, содержащие калий и натрий.

Перед введением Реоглюмана следует произвести визуальный осмотр препарата. Препарат должен быть прозрачным, не содержащим взвеси, на флаконе не должно быть трещин или нарушений герметизации.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Фармацевтическое взаимодействие

Реоглюман совместим с другими препаратами декстрана (полиглюкин, реополиглюкин) и кристаллоидными растворами.