Реопро и Твинста

• профилактика ишемии миокарда у больных, которым проводится чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (балонная ангиопластика, атерэктомия и имплантация стента);
• краткосрочная (1 месяц) профилактика инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, резистентной к стандартной терапии, которым запланировано проведение чрескожной коронарной ангиопластики в течение 24 ч.

• артериальная гипертензия (для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии);
• артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия);
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

РеоПро предназначен для в/в введения взрослым.

РеоПро следует применять в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Рекомендованная доза РеоПро составляет: 0.25 мг/кг болюсно, с последующей в/в непрерывной инфузией со скоростью 0.125 мкг/кг/мин (максимум 10 мкг/мин).

Для стабилизации состояния больных с нестабильной стенокардией после введения болюсной дозы проводят непрерывную инфузию, которую необходимо начинать не более чем за 24 ч до возможного проведения чрескожной коронарной ангиопластики и заканчивать через 12 ч после проведения процедуры.

Для предупреждения ишемических осложнений со стороны сердца у больных, которым проводится чрескожная коронарная ангиопластика и которым в настоящее время не проводится инфузия РеоПро, болюсное введение необходимо проводить за 10-60 мин до проведения процедуры с последующей в/в инфузией препарата в течение 12 ч.

Инструкция по введению препарата

1. Не следует использовать раствор РеоПро, содержащий видимые механические включения;
2. В случае возникновения симптомов аллергической реакции или анафилаксии, введение РеоПро следует немедленно прекратить и провести соответствующую противоаллергическую или симптоматическую терапию;
3. Набрать в шприц необходимое количество РеоПро для болюсного введения. Профильтровать раствор для болюсного введения через стерильный, апирогенный фильтр для шприца с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2/0.22 мкм или 5.0 мкм. Болюсное введение необходимо проводить в течение 1 мин;
4. Набрать в шприц количество РеоПро, необходимое для проведения непрерывной инфузии. Перенести содержимое шприца в соответствующую емкость, содержащую стерильный 0.9% физиологический раствор или 5% раствор декстрозы, и начать проведение инфузии с заранее рассчитанной скоростью, пользуясь насосом для непрерывной инфузии. Раствор для непрерывной инфузии следует профильтровать перед смешиванием через стерильный, апирогенный фильтр для шприца с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2/0.22-мкм или 5.0 мкм или при введении использовать в системе стерильный, апирогенный фильтр с низкой способностью к связыванию белков с диаметром пор 0.2 или 0.22-мкм. После окончания инфузии неиспользованную порцию раствора вылить.
5. Несмотря на то, что не было выявлено несовместимости с жидкостями для внутривенных инфузии или с обычно используемыми сердечно-сосудистыми лекарственными препаратами, рекомендуется вводить РеоПро при возможности через отдельную систему для внутривенного введения и не смешивать с другими лекарственными препаратами.

Сопутствующее лечение ацетилсалициловой кислотой и гепарином РеоПро назначается в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Ацетилсалициловая кислота. Назначается перорально в суточной дозе не менее 300 мг. Гепарин.

1. Чрескожная коронарная ангиопластика. Болюсное введение гепарина перед чрескожной коронарной ангиопластикой. Если у больного перед началом чрескожной коронарной ангиопластики активированное время свертывания (АСВ) составляет менее 200 сек, то при создании артериального доступа ему первоначально болюсно вводится гепарин по следующей схеме: ABC< 150 сек вводят 70 ЕД/кг ABC= 150-199 сек: вводят 50 ЕД/кг

Первоначальная болюсная доза гепарина не должна превышать 7000 ЕД.

После болюсного введения гепарина не позже чем через две минуты необходимо проверить ABC. Если АВС<200 сек, то сследует провести дополнительные болюсные введения гепарина в дозах по 20 ЕД/кг. Если ABCостается <200 сек, то следует проводить болюсные введения гепарина по 20 ЕД/кг до достижения АВС>200 сек.

В ситуациях, при которых возникает клиническая необходимость введения более высоких доз гепарина, несмотря на увеличение риска кровотечения, рекомендуется следить за тем, чтобы достигнутое ABC не превышало 300 сек.

Болюсное введение гепарина во время чрескожной коронарной ангиопластики. Во время проведения чрескожной коронарной ангиопластики ABC необходимо контролировать каждые 30 мин. Если ABC< 200 сек, то можно дополнительно болюсно ввести гепарин в дозе 20 ЕД/кг. Если ABCостается <200 сек, то следует проводить болюсные введения гепарина по 20 ЕД/кг до достижения ABCS 200 сек. ABCследует контролировать перед каждым болюсным введением гепарина и минимум через 2 мин после введения.

Альтернативой дополнительным болюсным введениям гепарина, описанным выше, может быть непрерывная инфузия гепарина со скоростью 7 ЕД/кг/ч, инициированная при достижении ABCS 200 сек после введения начального бонуса гепарина и продолжающаяся во время проведения процедуры чрескожной коронарной ангиопластики. Инфузия гепарина после чрескоокиой коронарной ангиопластики.

Настоятельно рекомендуется прекращение введения гепарина сразу после окончания чрескожной коронарной ангиопластики с последующим удалением артериального катетера в течение 6 ч. Если после проведения чрескожной коронарной ангиопластики запланирована длительная гепаринотерапия или позднее удаление катетера, рекомендуется проведение инфузии гепарина с начальной скоростью 7 ЕД/кг/ч. Во всех случаях введение гепарина необходимо прекратить не менее, чем за 2 ч до удаления катетера из артерии.

2. Стабилизация нестабильной стенокардии. Противосвертывающую терапию следует начинать с применения гепарина для достижения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 60-85 сек. Во время проведения инфузии РеоПро необходимо продолжать инфузию гепарина. После проведения ангиопластики введение гепарина проводится по схеме, описанной в разделе 1 (чрескожная коронарная ангиопластика).

Взрослые

Препарат Твинста необходимо принимать 1 раз/сут, внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Твинста может назначаться пациентам, получающим те же дозы телмисартана и амлодипина в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечения.

Твинста может назначаться пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием препарата Твинста в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применением препарата Твинста в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата Твинста - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Твинста в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной дозы 80/10 мг 1 раз/сут.

Твинста может применяться вместе с другими гипотензивными препаратами.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе, изменений дозирования препарата не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат Твинста должен применяться с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

Пожилые пациенты

Режим дозирования не требует изменений.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

После первой дозы телмисартана гипотензивное действие постепенно развивается в течение первых 3-х ч и действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

• продолжающееся внутреннее кровотечение;
• нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. в течение последних 2 лет);
• недавняя (в течение 2 месяцев) внутричерепная и внутрипозвоночная операция или травма;
• недавняя (в течение 2 месяцев) обширная хирургическая операция;
• недавнее (в пределах 6 недель) клинически значимое кровотечение ЖКТ или мочеполовой системы;
• внутричерепное новообразование, артериовенозная мальформация или аневризма;
• установленный геморрагический диатез;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• предшествующая тромбоцитопения;
• васкулиты;
• гипертензивная или диабетическая ретинопатия;
• выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• установленная чувствительность к абциксимабу, любому из компонентов препарата или мышиным моноклональным антителам;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения с неврологическим дефицитом;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с:

• обструктивными заболеваниями желчных путей или печеночной недостаточностью;
• двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки;
• состоянием после трансплантации почки;
• сниженным ОЦК и/или гипонатриемией;
• двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
• другими состояниями, характеризующимися активацией РААС;
• первичным альдостеронизмом;
• стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией;
• сердечной недостаточностью;
• гиперкалиемией;
• сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/);
• после 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Со стороны системы кроветворения: кровотечения в течение первых 36 ч (РеоПро не увеличивает риск внутричерепных кровоизлияний), тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, отек легких, атриовентрикулярная блокада, суправентрикулярная тахикардия, желудочковые тахиаритмии, брадикардия, перемежающаяся хромота, эмболия периферических сосудов, эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: запоры или диарея, тошнота, рвота, илеус.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, головокружение, ишемия мозга, гиперестезия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, задержка мочи.

Аллергические реакции: кожный зуд, анафилактический шок.

Прочие: миалгия, флегмона, лихорадка, боль в месте инъекции, нарушение зрения, плевральный выпот, пневмония.

Через 2-4 недели возможно выявление человеческих антихимерных антител (ЧАХА) (обычно с низким титром).

Внутри системно-органных классов частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нежелательные побочные реакции классифицированы по органам и системам в соответствии с терминами MedDRA.

¹ ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана

² ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина

³ ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина

Дополнительная информация в отношении отдельных компонентов

Побочные эффекты, о которых ранее сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении препарата Твинста , даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Дополнительная информация в отношении комбинации компонентов

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдался реже у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

РеоПро - это Fab-фрагмент химерных моноклональных антител 7ЕЗ, блокирует гликопротеиновые (GP) Ilb/IIIa (α_IIbβ₃) рецепторы, расположенные на поверхности тромбоцитов человека.

РеоПро ингибирует агрегацию тромбоцитов в результате предотвращения связывания фибриногена, фактора фон Виллебранда и других адгезивных молекул с участком (GP) Ilb/IIIa рецептора на активированных тромбоцитах. РеоПро также блокирует витронектин-рецепторы на поверхности тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Витронектин-рецепторы определяют прокоагулянтные свойства тромбоцитов и пролиферативные свойства эндотелиальных клеток стенки сосудов и клеток гладкой мускулатуры.

У человека однократное в/в болюсное введение РеоПро в дозе 0.15-0.30 мг/кг приводит к быстрому дозозависимому угнетению функции тромбоцитов (определяется по агрегации тромбоцитов ex vivo в ответ на аденозиндифосфат (АДФ) или по увеличению времени кровотечения). Через 2 ч после введения доз 0.25 и 0.30 мг/кг препарат блокирует более 80% рецепторов GP IIb/IIIa.

В/в болюсное введение дозы 0.25 мг/кг с последующей непрерывной в/в инфузией со скоростью 10 мкг/мин в течение 12-96 ч вызывает стойкую выраженную блокаду GPIIb/llIa-рецепторов ( ≥ 80%) и ингибирование функции тромбоцитов (агрегация тромбоцитов ex vivo в ответ на 5-20 мкМ АДФ снижается до уровня менее 20% от исходного, а время кровотечения увеличивается более, чем до 30 мин) на протяжении всей инфузии. Низкие уровни блокады GPIIb/IIIa-рецепторов сохраняются в течение 10 дней после прекращения инфузии, но функция тромбоцитов возвращается к нормальной через 24-48 ч, хотя абциксимаб может циркулировать в крови в связанном с тромбоцитами состоянии в течение 15 дней и более.

В/в болюсное введение РеоПро в дозе 0.25 мг/кг с последующей непрерывной инфузией со скоростью 10 мкг/мин (или 0.125 мкг/кг/мин с максимальной скоростью 10 мкг/мин) создает относительно постоянный уровень свободного препарата в плазме крови на протяжении всего периода проведения инфузии. После окончания инфузии концентрация свободного препарата в плазме крови уменьшается в течение 6 ч, после чего снижение происходит более медленно.

Комбинированный препарат, содержащий два гипотензивных вещества с взаимодополняющим действием, позволяющими контролировать АД у пациентов с артериальной (эссенциальной) гипертензией: антагонист рецепторов ангиотензина II, телмисартан, и блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, амлодипин. Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый отдельный компонент. Препарат Твинста , принимаемый 1 раз/сут, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Телмисартан

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II) (фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3-х ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов медленных кальциевых каналов. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению АД.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч.

Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективному кровотоку плазмы в почках, без изменения фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям содержания липидов плазмы крови, и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

После в/в болюсного введения абциксимаба концентрация свободного препарата в плазме крови быстро уменьшается. Начальный T_1/2 составляет менее 10 мин, а во второй фазе - около 30 мин, что вызвано быстрым связыванием препарата с GPIIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлена.

Положительный эффект от применения препарата может быть меньше у больных с патологией почек и периферических сосудов.

Скорость и степень всасывания препарата Твинста эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина при раздельном применении.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном, с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Среднее значение видимого V_d в равновесной концентрации 500 л. Данных о клинически существенном накоплении телмисартана не имеется.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 составляет более 20 ч. Выводится в неизмененном виде с калом, выведение с мочой - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза, соответственно, выше у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от фармакокинетики у молодых пациентов.

Телмисартан связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью. Также отмечаются более низкие концентрации телмисартана в плазме крови, Т_1/2 не изменяется.

Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. T_1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.

Амлодипин

Всасывание

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет от 64% до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d амлодипина составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются после постоянного применения препарата в течение 7-8 дней.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно. T_1/2 составляет приблизительно 30-50 ч. Амлодипин выводится с мочой как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не изменяется.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижался, что приводило к увеличению значения AUC примерно на 40-60%.

Специальных исследований по применению препарата Твинста при беременности и в период лактации не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Беременность

Телмисартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано при беременности. При наступлении беременности применение препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксичическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, следует заменить антагонисты рецепторов ангиотензина II на другие антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности при применении у беременных женщин (если только продолжение лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым).

Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются при беременности, то, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других блокаторов кальциевых каналов, не указывают на наличие отрицательного влияния на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Период кормления грудью

Специальных исследований о выделении телмисартана и/или амлодипина с грудным молоком у женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении кормления грудью или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния препарата на фертильность человека не проводилось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

У пациентов пожилого возраста режим дозирования не требует изменений.

Перед началом лечения РеоПро необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск. У пациентов с низкой степенью риска, но старше 65 лет благоприятное соотношение польза/риск не достигается.

РеоПро должен вводиться только при соблюдении следующих условий: наличие опытных специалистов и соответствующего оборудования для переливания препаратов крови, возможность соответствующего ухода и проведения соответствующих гематологических тестов.

Рекомендовано с осторожностью применять препарат РеоПро в следующих случаях:

• прием пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней с уменьшением протромбинового времени в 1,2 раза и более по сравнению с исходным уровнем;
• в/в введение декстранов перед коронарной ангиопластикой;
• масса тела ниже 75 кг;
• возраст старше 65 лет;
• неудавшееся или продолжительное (более 70 мин) чрескожное коронарное вмешательство;
• коронарная ангиопластика в течение 12 ч после развития острого инфаркта миокарда.

Меры предосторожности, связанные с кровотечениями

Лечение РеоПро связано с увеличением частоты кровотечений, в особенности в месте артериального доступа для введения катетера в бедренную артерию. Ниже приводятся специальные рекомендации по мерам предосторожности в месте доступа. Катетеризация бедренной артерии

• Используйте только артериальный доступ (избегайте введения катетера в вену).
• Пунктируйте только переднюю стенку сосуда.
• Метод сквозных подходов для определения сосудистой структуры не рекомендуется. При нахождении катетера в бедренной артерии
• Проверяйте место введения катетера и дистальный пульс на соответствующей ноге (ногах) каждые 15 минв течение первого часа, далее каждый час в течение 6 ч.
• Пациент должен находиться на кровати с приподнятым под углом не более 30° головным концом в состоянии полного покоя.
• Поддерживайте соответствующую ногу (ноги) в вытянутом положении с помощью валиков из простыни или мягкой иммобилизации.
• При необходимости устраняйте боль в спине и паховой области медикаментозно.
• Проконсультируйте больного, как он должен себя вести после чрескожного коронарного вмешательства.

Удаление катетера из бедренной артерии

• Введение гепарина необходимо прекратить не менее чем за 2 ч до удаления артериального катетера.
• Перед удалением артериального катетера необходимо проверить АЧТВ или ABC: не проводите извлечение катетера до установления АЧТВ < 50 сек или ABC< 175 сек.
• После удаления катетера плотно прижмите место доступа не менее чем на 30 мин.
• После достижения гемостаза наложите давящую повязку. После удаления катетера из бедренной артерии
• Проверяйте отсутствие кровотечения/гематомы в паху и дистальный пульс каждые 15 мин в течение первого часа или до установления стабильного состояния. Далее - каждый час в течение 6 ч после удаления катетера.
• Продолжайте поддерживать состояние полного покоя пациента. Пациент должен продолжать находиться в состоянии полного покоя на кровати с приподнятым под углом не более 30° головным концом кровати и с вытянутыми ногами в течение 6-8 ч после удаления катетера из бедренной артерии, 6-8 ч после прекращения введения РеоПро или 4 ч после прекращения введения гепарина, в зависимости от того, какая процедура будет завершена позднее.
• Перед подъемом пациента с постели необходимо снять давящую повязку.

Остановка кровотечения с образованем гематомы (или без) в месте доступа к бедренной артерии

• Опустить головной конец кровати до 0°.
• Прижать участок доступа вручную или с помощью давящего устройства до остановки кровотечения.
• Любую гематому необходимо измерить и контролировать ее увеличение.
• При необходимости производить смену давящей повязки. ,
• Перед назначением гепарина необходимо измерить АЧТВ и подобрать дозу гепарина. Сохранять венозный доступ, если катетер был удален.

Если, несмотря на указанные меры, паховое кровотечение продолжается или гематома увеличивается в размере во время инфузии РеоПро, то инфузию РеоПро следует немедленно прекратить и, в соответствии с рекомендациями, изложенными выше, удалить артериальный катетер. После удаления катетера следует сохранять венозный доступ до восстановления контроля над кровотечением.

Неконтролируемое кровотечение

В случае серьезных профузных кровотечений или при необходимости экстренной хирургической операции, введение РеоПро следует прекратить. У большинства пациентов, время кровотечения возвращается к 12 мин в течение 12 ч. Если время кровотечения остается больше 12 минут, можно ввести 10 единиц тромбоцитарной массы. РеоПро может вытесняться из эндогенных рецепторов тромбоцитов с последующим связыванием с перелитыми тромбоцитами. Тем не менее, однократного переливания может быть вполне достаточно для уменьшения блокады рецепторов до 60-70%. При таком уровне блокады функция тромбоцитов восстанавливается. Для поддержания времени кровотечения на уровне 12 мин или меньше могут потребоваться повторные переливания тромбоцитарной массы.

Возможные места кровотечения

Следует обратить внимание на все возможные места кровотечения, включая места пункций вен и артерий, места введения катетера, места венесекции и места уколов иглой.

Ретроперитонеальное кровотечение

В процессе введения РеоПро повышается риск ретроперитонеапьного кровотечения, связанного с проколами бедренных сосудов. Использование бедренных катетеров должно быть сведено к минимуму, а при установлении сосудистого доступа следует пунктировать только переднюю стенку артерий или вен.

Легочные кровотечения

Введение РеоПро нечасто является причиной легочных (главным образом альвеолярных) кровотечений, что может сопровождаться: гипоксемией, усилением альвеолярной инфильтрации на рентгенограмме грудной клетки, кровохарканьем, или снижением гемоглобина неясной этиологии. В случае подтверждения кровотечения введение РеоПро, всех антикоагулянтов и антиагрегантов должно быть прекращено.

Профилактика желудочно-кишечных кровотечений

Для предупреждения желудочно-кишечных кровотечений рекомендуется предварительно назначать пациентам антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов или растворы антацидов. При необходимости следует назначать противорвотные препараты.

Общий сестринский уход

Следует избегать без необходимости проколов артерий и вен, в/м инъекций, рутинной катетеризации мочевого пузыря, назотрахеальной интубации, введения назогастрального зонда и наложения автоматической манжеты для измерения давления. При создании венозного доступа следует избегать непережимаемых мест (например, подключичной или яремной вен). Заборы крови следует проводить из катетера, для промывания которого должен использоваться гепарин или физиологический раствор. Места проколов необходимо документировать и контролировать. При снятии повязок необходимо проявлять особую осторожность.

Динамическое наблюдение за пациентом

Перед введением РеоПро для выявления существующих нарушений свертывания крови необходимо определение количества тромбоцитов, ABС, протромбинового времени и АЧТВ.

Дополнительный подсчет количества тромбоцитов должен производиться через 2-4 ч, а также через 24 ч после введения болюса. Перед введением Реопро, а также через 12 и 24 ч после введения болюса необходимо определить уровень гемоглобина и гематокрита. Перед введением болюса РеоПро, при возвращении пациента в палату из катетеризационной лаборатории и через 24 ч после введения болюса РеоПро необходимо сделать 12-канальную ЭКГ. Жизненно важные показатели (включая артериальное давление и пульс) должны оцениваться каждый час первые 4 ч после введения болюса РеоПро и через 6, 12, 18 и 24 ч после введения болюса.

Восстановление функции тромбоцитов

В случае серьезного неконтролируемого кровотечения или необходимости экстренного оперативного вмешательства, введение РеоПро необходимо прекратить. У большинства пациентов время кровотечения нормализуется в течение 12 ч. В случае сохранения удлиненного времени кровотечения, и/или явного подавления функции тромбоцитов, при необходимости быстрого гемостаза, и/или отсутствии адекватного восстановления гемостаза, решение должно базироваться на рекомендации гематолога, имеющего опыт в диагностике и ведении пациентов с кровотечениями. При необходимости достижения быстрого гемостаза, может быть введена тромбоцитарная масса (по крайней мере, 5.5 х 10⁹ тромбоцитов). Может иметь место перераспределение РеоПро из рецепторов эндогенных тромбоцитов на тромбоциты, поступившие при трансфузии. Однократная трансфузия может уменьшить блокаду рецепторов до 60-70% от уровня, при котором функция тромбоцитов восстанавливается. Для поддержания гемостаза могут потребоваться повторяющиеся трансфузии тромбоцитов. Тромбоцитопения

Для уменьшения вероятности тромбоцитопении следует контролировать количество тромбоцитов до начала лечения, через 2-4 ч после болюсного введения РеоПро и через 24 ч. Если у больного обнаруживается острое падение количества тромбоцитов, то необходимо провести дополнительное определение количества тромбоцитов. Пробы крови для проведения этих исследований следует собирать в три отдельные пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), цитрат и гепарин, соответственно, чтобы исключить псевдотромбоцитопению, обусловленную взаимодействиями антикоагулянтов invitro. Если подтвердится истинная тромбоцитопения, то следует немедленно отменить РеоПро и проводить соответствующее наблюдение и лечение. Следует проводить ежедневное определение количества тромбоцитов до тех пор, пока их количество не вернется к норме. Если у пациента количество тромбоцитов падает до 60 000 клеток/мкл, то гепарин и аспирин следует отменить. Если количество тромбоцитов падает ниже 50 000 клеток/мкл, то следует решать вопрос о переливании тромбоцитарной массы, особенно в случае кровотечения и/или текущей или планирующейся инвазивной процедуры. Если число тромбоцитов падает ниже 20 000 клеток/мкл, следует провести переливание тромбоцитарной массы. Вопрос о переливании тромбоцитарной массы должен решаться на основании клинической картины в индивидуальном порядке.

Повторное введение.

Введение РеоПро может приводить к образованию человеческих антихимерных антител (ЧАХА), которые потенциально могут вызывать повышенная чувствительность и аллергические реакции (включая, анафилактические реакции), тромбоцитопению и снижение полезного эффекта при повторном введении. В исследованиях III фазы ЧАХА появлялись обычно в низком титре у примерно 5-6% пациентов после однократного введения РеоПро. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что человеческие антитела к другим моноклональным антителам, перекрестно не реагируют с РеоПро.

Повторное введение РеоПро пациентам, подвергающимся чрескожным коронарным вмешательствам, оценивалось в регистре, включавшем 1342 назначения у 1284 пациентов. У большинства пациентов имело место второе введение РеоПро, у 15% пациентов - третье и последующие введения. Общее число ЧАХА-позитивных перед повторным введением составляло 6% и увеличилось до 27% после повторного введения. Не было зарегистрировано никаких серьезных аллергических и анафилактических реакций. Тромбоцитопения с большей частотой наблюдалась в исследованиях с повторным введением, чем в исследованиях III фазы с однократным введением, что наводит на мысль о возможной связи между повторным введением и увеличением частоты и тяжести тромбоцитопении.

Заболевания почек

У пациентов с заболеваниями почек положительные эффекты РеоПро могут быть снижены. Решение об использовании РеоПро у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью должно приниматься после тщательной оценки риска и пользы. Так как потенциальный риск кровотечений у пациентов с тяжелыми почечными заболеваниями повышен, пациенты должны более тщательно наблюдаться на предмет исключения кровотечений. В случае серьезных кровотечений должен решаться вопрос о переливании тромбоцитарной массы. У пациентов на диализе использование РеоПро противопоказано.

Рекомендации по транспортировке и хранению

РеоПро не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования. Неиспользованные порции необходимо вылить. Для проведения внутривенной инфузии раствор РеоПро необходимо приготовить непосредственно перед введением. При транспортировке препарата должны использоваться специальные контейнеры с охлаждающими элементами (охладители 8 МСЗ и 4 МС28) с целью избежания нарушения температурных условий хранения.

Во время лечения лекарственными препаратами, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Пациентам с нарушениями функции почек также рекомендуется периодический контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему (например, добавление ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина, к антагонистам рецепторов ангиотензина II), нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, не рекомендована и поэтому должна быть ограничена и проводиться строго индивидуально при тщательном контроле функции почек.

В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий) назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, влияющие на РААС, существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

У пациентов с первичным альдостеронизмом антигипертензивные лекарственные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, не эффективны. Таким образом, применение телмисартана в таких случаях не рекомендуется.

У пациентов с аортальным или митральным стенозом, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение препарата Твинста , также как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

В клиническом исследовании установлено, что применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV функционального класса (по классификации NYHA) сопровождалось более частым развитием отека легких (несмотря на отсутствие существенных различий в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо).

У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть недиагностированной. Пациентам с сахарным диабетом необходимо пройти соответствующее обследование для диагностики и лечения ИБС (например, пробу с физической нагрузкой) перед началом лечения препаратом Твинста . У пациентов с сахарным диабетом с сопутствующей ИБС вероятность фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти может быть увеличена при лечении такими антигипертензивными средствами как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ.

Нет данных о применении препарата Твинста у пациентов с нестабильной стенокардией, в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Ограничение потребления поваренной соли, интенсивная терапия диуретиками, диарея или рвота может привести к снижению ОЦК и/или гипонатриемии, вследствие чего возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением препарата Твинста такие состояния требуют коррекции.

Опыт применения препарата Твинста у пациентов, которым была недавно проведена трансплантация почки, отсутствует. Амлодипин и телмисартан не удаляются при гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

Рекомендации в отношении дозирования препарата у пациентов с нарушениями функции печени не разработаны, поэтому следует соблюдать осторожность.

Препарат Твинста эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижена активность ренина в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому следует соблюдать осторожность или избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

Антикоагулянты (гепарин в дозе более 70 ЕД/кг), тромболитики, антитромбоцитарные препараты (тиклопидин, дипиридамол, низкомолекулярный декстран) - повышают риск развития кровотечения.

Введение других моноклональных антител увеличивает риск развития аллергических реакций.

Взаимодействие между двумя активными компонентами, входящими в фиксированных дозах в состав данного препарата, в клинических исследованиях не выявлено.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Твинста с другими препаратами не проводилось.

Комбинация активных компонентов

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами антигипертензивное действие препарата Твинста может усиливаться.

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и амифостин), благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать гипотензивное действие всех анитгипертензивных средств, включая препарат Твинста . Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного действия.

Основываясь на опыте применения других препаратов, влияющих на РААС, одновременное применение препарата Твинста и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии. Поэтому применение подобных комбинаций требует соблюдения осторожности и контроля содержания калия в крови.

Телмисартан

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Двойная блокада РААС (например, одновременное применение ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина с антагонистами рецепторов ангиотензина II) не рекомендуется из-за возможного нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении одновременно с ингибиторами АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек.

При одновременном применении НПВС и антигипертензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении антигипертензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином, ибупрофеном, парацетамолом и амлодипином. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном применении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Амлодипин

Одновременное применение препарата Твинста с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрации амлодипина в плазме крови увеличиваются примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

При одновременном применении амлодипин пожет повышать системную экспозицию циклоспорина или тасонермина. В таких случаях рекомендуется регулярный контроль концентрации циклоспорина или тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Установлена безопасность одновременного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВС, антибиотиками и гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое антигипертензивное действие.

Дополнительная информация

Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл сока грейпфрута с однократной дозой амлодипина 10 мг, принимавшейся внутрь, не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с аторвастатином, дигоксином или варфарином существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику этих препаратов.

Симптомы: профузные кровотечения, острая аллергическая реакция, тромбоцитопения, сосудистый коллапс.

Лечение: отмена препарата, переливание тромбоцитарной массы, симптоматическое лечение.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы складываются из симптомов передозировки отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: тахикардия, возможно брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и симптомами чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии, контроль состояния пациента. Могут применяться такие методы лечения как индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля. В случае выраженного снижения АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендовано введение плазмозамещающих растворов. С целью противодействия блокаде кальциевых каналов показано в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.