РеоХЕС 130 и Респифорб Комби

Лечение гиповолемии при острой кровопотере, если применение растворов кристаллоидов является недостаточным.

Бронхиальная астма, недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС и бета₂-адреностимуляторов короткого действия или адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета₂-адреностимуляторами длительного действия.

Симптоматическая терапия пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от предполагаемого расчетного уровня) и с повторяющимися обострениями в анамнезе, которые имеют выраженные симптомы заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного действия.

Препараты, содержащие ГЭК, применяются только в условиях стационара.

Суточная доза и скорость инфузии определяются дефицитом ОЦК и гематокритом, при гематокрите менее 30% введение препарата не рекомендуется.

Необходимо использовать самую низкую эффективную дозу.

Лечение должно быть основано на результатах непрерывного мониторинга гемодинамики.

Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Гиперволемия; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, кардиогенный отек легких; тяжелые нарушения свертывающей системы крови; внутричерепное кровотечение; состояние дегидратации, требующее коррекции водно-электролитного баланса; почечная недостаточность тяжелой степени с олигурией или анурией; пациенты, находящиеся на гемодиализе; сепсис; ожоги; тяжелые заболевания печени; состояния после трансплантации органов; выраженные нарушения свертывающей системы крови (в т.ч. тяжелый геморрагический диатез, гипокоагуляция); гиперхлоремия; гипернатриемия; гипокалиемия; тяжело больные пациенты, в т.ч. находящихся в палатах интенсивной терапии; при открытых операциях на сердце; детский возраст до 18 лет; I триместр беременности; повышенная индивидуальная чувствительность к ГЭК (в т.ч. к крахмалу);

С осторожностью

Компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хронические заболевания печени, геморрагический диатез, гипофибриногенемия.

Повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или ингалируемой лактозе; детский возраст (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

С осторожностью

Туберкулез легких (активная или неактивная форма), грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение гематокрита, гипопротеинемия; часто - нарушения системы свертывания крови, увеличение времени кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции различной степени тяжести.

Аллергические реакции: возможны анафилактоидные реакции различной степени тяжести, характерные для всех коллоидных растворов. Эти реакции проявляются в виде внезапного покраснения лица и шеи, снижения АД, шока, остановки дыхания и прекращения сердечной деятельности.

Общие реакции: часто - зуд, трудно поддающийся лечению (при длительном введении в средних и высоких дозах). Зуд может продолжаться в течение недели после прекращения терапии и даже в течение нескольких месяцев и быть высокоинтенсивным.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности амилазы в плазме, не связанное с нарушением функции поджелудочной железы. Гиперамилаземия развивается вследствие формирования комплекса гидроксиэтилкрахмал-амилаза, который не выводится почками.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/10) - головная боль; менее часто (>1/1000, <1/100) - психомоторное возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна; очень редко (<1/10 000) - депрессия, нарушения поведения (главным образом, у детей), нарушения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - ощущение сердцебиения; менее часто (>1/1000, <1/100) - тахикардия; редко (>1/10 000, <1/1000) - фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия; очень редко (<1/10 000) - стенокардия, колебания АД.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (>1/100, <1/10) - тремор; менее часто (>1/1000, <1/100) - мышечные судороги.

Со стороны дыхательной системы: часто (>1/100, <1/10) - кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, легкое раздражение в горле, кашель, хрипота; редко (>1/10 000, <1/1000) - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: менее часто (>1/1000, <1/100) - кровоподтеки; редко (>1/10 000, <1/1000) - экзантема, зуд, дерматиты.

Аллергические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: редко (>1/10 000, <1/1000) - гипокалиемия; очень редко (<1/10 000) - гипергликемия, симптомы системного действия ГКС (включая гипофункцию надпочечников).

Системное действие ингаляционных ГКС может наблюдаться при приеме препарата в высоких дозах в течение продолжительного времени.

Применение бета₂-адреномиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола, кетоновых производных.

Плазмозамещающее средство, гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК). ГЭК - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы, которое получают путем гидроксиэтилирования амилопектина - природного полисахарида, содержащегося в кукурузе восковой спелости. Амилопектин быстро гидролизуется в крови, время его присутствия в кровеносном русле составляет около 20 мин. Для повышения стабильности и увеличения длительности действия амилопектин подвергают гидроксиэтилированию. Глубина этого процесса характеризуется степенью замещения.

Интенсивность и длительность объемзамещающего действия препаратов ГЭК определяются молекулярной массой и степенью замещения субстанции ГЭК. Чем выше степень замещения, тем дольше сохраняется ГЭК в циркулирующей крови

Гидроксиэтилкрахмал 130/0.4 представляет собой изоонкотический плазмозамещающий раствор, благодаря чему при его введении объем внутрисосудистой жидкости увеличивается пропорционально введенному объему препарата. Степень молярного замещения гидроксиэтильных групп данного ГЭК составляет 0.4, средняя молекулярная масса - 130 000 Да.

Инфузия 500 мл лекарственного средства в течение 30 минут приводит к платообразному увеличению ОЦК приблизительно на 100% от введенного объема, сохраняющегося на протяжении 4-6 ч. При восполнении гиповолемии препаратом терапевтический эффект сохраняется не менее 6 ч.

Стойкий волемический эффект препарата составляет 100 % в течение 4 ч с момента введения препарата в сосудистое русло. Терапевтический эффект продолжается до 6 ч.

Комбинированное бронходилатирующее средство. Будесонид и формотерол обладают разными механизмами действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Особые свойства будесонида и формотерола дают возможность использовать их комбинацию одновременно в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов, или как поддерживающую терапию бронхиальной астмы.

Будесонид - ГКС, который после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие на дыхательные пути, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении ингаляционного будесонида отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при использовании системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС неизвестен.

Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов, который после ингаляции вызывает быстрое и длительное расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое дозозависимое действие наступает быстро, в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы.

Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию бронхов и уменьшает частоту обострений заболевания. Действие данной фиксированной комбинации на функцию бронхов соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Во всех случаях для купирования приступов использовался бета₂-адреностимулятор короткого действия. Не отмечалось снижения противоастматического действия с течением времени. Комбинация характеризуется хорошей переносимостью.

Фармакокинетика ГЭК имеет сложный характер и зависит от молекулярного веса, степени молярного замещения и характера замещения С2/С6 гидроксильными группами.

После однократного введения 500 мл препарата Т_1/2 его из плазмы крови в первой фазе выведения составляет 1.4 ч, а во второй - 12.1 ч и возвращается к исходным значениям через 24 ч.

При многократном введении по 500 мл 6% раствора ГЭК 130/0.4 в течение 10 дней существенное накопление ГЭК в плазме крови не обнаружено. Гидроксиэтилкрахмал гидролизуется сывороточной амилазой, а также метаболизируется почками.
Через 24 ч около 50% гидроксиэтилкрахмала выводится с мочой. Т_1/2 составляет около 3-6 ч.

После введения 500 мл раствора ГЭК 130/0.4 плазменный клиренс составляет 31.4 мл/мин.

Гидроксиэтилкрахмал не подвергается диализу.

Отсутствуют доказательства фармакокинетического взаимодействия будесонида и формотерола.

Фармакокинетические показатели для соответствующих веществ сравнимы после назначения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов и в составе данной комбинации. При введении в составе комбинации AUC будесонида несколько больше, всасывание происходит быстрее и величина C_max в плазме крови выше. C_max в плазме крови формотерола при введении в составе комбинации совпадает с таковой для монопрепарата.

Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме через 30 мин после проведения ингаляции. Средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 32-44% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет примерно 49% от доставленной дозы.

Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови через 10 минут после проведения ингаляции. Средняя доза формотерола, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 28-49% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет около 61% от доставленной дозы.

Связывание с белками плазмы формотерола составляет 50%, будесонида - 90%. V_d формотерола составляет около 4 л/кг, будесонида - 3 л/кг.

Формотерол инактивируется путем конъюгации (образуются активные О-деметилированные метаболиты, в основном, в виде инактивированных конъюгатов). Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации (около 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов 6-β-гидроксибудесонида и 16-α-гидроксипреднизолона не превышает 1% аналогичной активности будесонида. Не существует доказательств взаимодействия метаболитов или реакции замещения между будесонидом и формотеролом.

Основная часть дозы формотерола подвергается метаболизму в печени и затем выводится почками. После ингаляции 8-13% доставленной дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. Формотерол имеет высокий системный клиренс (примерно 1.4 л/мин); T_1/2 препарата составляет в среднем 17 ч.

Будесонид метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов. В моче обнаруживается только незначительное количество неизмененного будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1.2 л/мин).

В настоящее время достоверных клинических данных о применении в период беременности нет. Противопоказано применение I триместре беременности.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

При беременности комбинацию будесонид/формотерол следует использовать только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Будесонид следует применять в минимальной эффективной дозе, необходимой для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Ингалируемый будесонид выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах воздействия на ребенка не отмечено. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у женщин. Комбинацию будесонид/формотерол можно назначать кормящим женщинам, только если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Рекомендуется соблюдать особую осторожность у пациентов с нарушениями свертываемости крови, сердечной недостаточностью легкой и средней степени, почечной недостаточностью и хроническими заболеваниями печени.

Применение ГЭК следует отменить при первых признаках поражения почек, коагулопатии.

Рекомендуется осуществлять контроль за состоянием функции почек в течение не менее 90 дней после окончания применения ГЭК.

В случае возникновения анафилактоидных/анафилактических реакций необходимо оказание срочной реанимационной помощи в соответствии с действующими рекомендациями. Механизм развития анафилактоидных реакций после введения препаратов гидроксиэтилированного крахмала до конца не установлен.

У пациентов, которым проводится операция на открытом сердце с применением системы искусственного кровообращения, использование гидроксиэтилкрахмала не рекомендуется в связи с риском возникновения массивного кровотечения.

При лечении пациентов с гиповолемией необходимо избегать тяжелой гемодилюции. В случае повторного применения необходимо тщательно контролировать параметры свертываемости крови.

Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пациентам пожилого возраста, у которых более вероятно наличие сердечной и/или почечной недостаточности, необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Следует тщательно оценить целесообразность применения ГЭК для лечения гиповолемии и осуществлять мониторинг гемодинамических параметров для контроля достижения необходимого эффекта и определения дозы используемого препарата. Необходимо избегать перегрузки объемом, связанной с передозировкой препаратом или с высокой скоростью инфузии. Дозу препарата необходимо подбирать с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы. Следует тщательно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, водный баланс и функцию почек.

При быстром введении в больших объемах возможно развитие острой левожелудочковой недостаточности и отека легких, нарушение свертывания крови. При появлении жалоб на чувство стеснения в груди, затруднения дыхания, боли в пояснице, возникновении озноба, цианоза, нарушения кровообращения и дыхания необходимо прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию.

В связи с возможным риском анафилактоидных реакций необходимо соблюдать осторожность при введении препарата пациентам, которые ранее получили терапию ГЭК.

При повторном введении рекомендуется контролировать свертывание крови.

При гипофибриногенемии ГЭК 130/0.4 с целью восполнения ОЦК следует вводить только при угрожающих жизни состояниях.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с геморрагическим диатезом на фоне гипернатриемии и дегидратации.

При гематокрите менее 30% рекомендуется одновременное введение эритроцитарной массы или цельной крови.

Во время лечения следует контролировать функцию почек и поддерживать адекватную гидратацию.

Применение ГЭК может привести к ложноположительной реакции на допинг.

Перед прекращением лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу. Не рекомендуется резко отменять лечение.

Комбинация будесонид/формотерол не применяется для первоначального подбора терапии на первых этапах лечения бронхиальной астмы.

Прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT.

Увеличение частоты приема бронходилататоров в качестве препаратов неотложной помощи, указывает на ухудшение течения основного заболевания и служит основанием для пересмотра тактики лечения бронхиальной астмы. Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим для жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. В данной ситуации следует рассмотреть возможность повышения дозы ГКС или добавления системной противовоспалительной терапии, например, курса пероральных ГКС или лечения антибиотиками в случае присоединения инфекции. Пациентам рекомендуется постоянно иметь при себе препараты неотложной помощи (бета₂-адреномиметики короткого действия).

Следует обратить внимание пациента на необходимость регулярного приема препарата, содержащего комбинацию будесонид/формотерол в соответствии с подобранной дозой, даже в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Лечение не следует начинать в период обострения или значительного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов после приема дозы комбинированного препарата. В связи с чем следует прекратить терапию, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

Системное действие может проявиться при приеме любых ингаляционных ГКС, особенно при приеме препаратов в высоких дозах в течение длительного периода времени. Проявление системного действия менее вероятно при проведении ингаляционной терапии, чем при использовании пероральных ГКС. К возможным системным эффектам относятся подавление функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома.

Из-за потенциально возможного действия ингаляционных ГКС на минеральную плотность костной ткани следует уделять особое внимание пациентам, принимающим высокие дозы препарата в течение длительного периода с наличием факторов риска остеопороза. Исследования длительного применения ингалируемого будесонида у детей в средней суточной дозе 400 мкг (отмеренная доза) или взрослых в суточной дозе 800 мкг (отмеренная доза) не показали заметного действия на минеральную плотность костной ткани.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение комбинацией будесонид/формотерол.

Преимущества ингаляционной терапии будесонидом, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных стероидов однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными ГКС, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме высоких доз ГКС или получали длительное лечение ингаляционными ГКС в высокой дозе, также могут находиться в этой группе риска. Необходимо предусмотреть дополнительное назначение ГКС в период стресса или хирургического вмешательства.

Следует пересмотреть необходимость применения и дозу ингалируемого ГКС у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

При совместном назначении бета₂-адреномиметиков с препаратами, которые могут вызвать или усилить гипокалиемический эффект, например, производные ксантина, стероиды или диуретики, возможно усиление гипокалиемического эффекта бета₂-адреномиметиков.

Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия, для снятия приступов при обострении тяжелой бронхиальной астмы, т.к. риск развития гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии и при других состояниях, когда увеличивается вероятность проявления развития гипокалиемического эффекта. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке.

В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация будесонид/формотерол может оказывать незначительное влияние при проявлении побочного действия. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в период лечения.

При одновременном применении с аминогликозидами увеличивается риск нефротоксичности, поэтому рекомендуется избегать одновременного длительного применения гидроксиэтилкрахмала и аминогликозидов.

Не смешивать препарат, содержащий ГЭК, с другими лекарственными средствами в одной емкости и в одной системе.

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию в плазме будесонида при пероральном применении (разовая доза 3 мг) при их совместном назначении, в среднем, в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 ч после приема будесонида концентрация в плазме последнего повышалась, в среднем, в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с будесонидом при его ингаляционном применении отсутствует, однако следует ожидать заметного повышения концентрации препарата в плазме крови. Т.к. данные для рекомендаций по подбору дозы отсутствуют, следует избегать вышеуказанной комбинации препаратов. Если это возможно, временные интервалы между назначением кетоконазола и будесонида следует максимально увеличить. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно повышать концентрацию будесонида в плазме.

Блокаторы β₂-адренорецепторов способны уменьшать интенсивность действия формотерола. Комбинацию формотерол + будесонид не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

Совместное назначение комбинации формотерол+будесонид и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Одновременное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД. Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенизированных углеводородов.

При одновременном применении комбинации будесонид/формотерол и других бета-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола. В результате применения бета₂-адреномиметиков возможно развитие гипокалиемии, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, ГКС или диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.