Репленин-ВФ и Севофлуран

• лечение и профилактика кровотечений у больных с гемофилией В, приобретенной недостаточностью фактора свертывания IX.

Лечение следует осуществлять под наблюдением врача, имеющего необходимый опыт терапии пациентов с гемофилией В. Доза и продолжительность лечения зависят от множества факторов и оцениваются лечащим врачом.

Препараты фактора IX редко требуют назначения чаще 1 раза/сут.

Количество вводимого фактора IX выражается в МЕ, которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX.

Активность фактора IX в плазме крови выражается или в процентах (соответствует нормальной плазме крови человека) или в Международных Единицах (соответствует Международному стандарту для фактора IX в плазме крови).

1 МЕ активности фактора IX эквивалентна такому же количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы фактора IX основан на результатах эмпирических исследований, показавших, что введение 1 МЕ препарата Репленин-ВФ на кг массы тела, повышает уровень фактора IX в плазме крови на 1.3% от нормальной активности.

Доза препарата рассчитывается по следующей формуле:

требуемое количество единиц препарата = масса тела (кг) × требуемый уровень повышения активности фактора IX (%) × 0.8

Приведенная ниже таблица дает приблизительную оценку необходимой дозы для различных ситуаций.

При определенных обстоятельствах, особенно, при определении первоначальной дозы может потребоваться введение более значительной дозы препарата, чем та, которая рассчитана выше. В частности, при обширных хирургических вмешательствах следует вести наблюдение за заместительной терапией посредством анализа свертывания крови (активность фактора IX в плазме крови пациента).

В течение первых нескольких дней после операции следует контролировать концентрацию плазменного фактора IX и при необходимости повторять введение Репленина-ВФ каждые 12-24 ч. Через несколько дней доза и кратность введения могут быть уменьшены. Лечение обычно продолжают в течение 10 дней и более.

Если концентрация фактора IX не достигает желаемого уровня или снижается быстрее, чем ожидалось (в течение 12 ч), следует заподозрить присутствие ингибиторов фактора IX и провести необходимые исследования для определения этих ингибиторов.

У детей доза, равная 1 МЕ/кг, возможно, приведет к меньшему подъему активности фактора IX. В настоящее время нет достаточного объема данных о применении препарата Репленин-ВФ у детей в возрасте младше 6 лет.

Приготовленный раствор препарата следует вводить в/в медленно (со скоростью приблизительно 3 мл/мин).

Для введения препарата следует прикрепить подходящую иглу (например, иглу типа "бабочка") к шприцу. Несмотря на малую вероятность возникновения побочных эффектов, дозу препарата (особенно первую) следует вводить медленно (со скоростью приблизительно 3 мл/мин). Если необходимо ввести содержимое более 1 флакона препарата, следует собрать содержимое необходимого числа флаконов в 1 шприц подходящего объема, перенося раствор из каждого флакона через отдельную стерильную иглу с фильтром.

Приготовление раствора для инъекций

Для приготовления раствора для инъекций следует использовать воду для инъекций. Препарат и флакон с водой для инъекций согревают до температуры от 20° до 30°С. Удаляют с флаконов флипы и протирают пробки тампоном, смоченным в спирте.

Далее для приготовления раствора для инъекций применяют один из следующих способов:

1. Используя стерильные иглу и шприц (которые уничтожают после употребления), следует набрать в шприц воду для инъекций и перенести ее во флакон с препаратом. После прокалывания пробки флакона с препаратом вода сама перетекает во флакон, поскольку в нем создано вакуумное разрежение. Следует обратить особое внимание на то, что поставляемая в комплекте игла с фильтром не может использоваться для переноса воды для инъекций.
2. Удалить защитный наконечник с одного конца двухконечной иглы и ввести через пробку во флакон с водой для инъекций. Удалить наконечник с другого конца иглы, разместить флакон с водой над флаконом с препаратом и ввести свободный конец иглы через пробку во флакон с препаратом. После прокалывания пробки флакона с препаратом вода сама перетекает во флакон. Во флаконе с водой для инъекций останется небольшое количество воды. Следует обратить особое внимание на то, что если вода не перетекает во флакон с препаратом, была нарушена герметичность упаковки и препарат применять нельзя.

Затем следует поступить следующим образом: удалить шприц с иглы, удалить иглу из флакона с препаратом. Либо разъединить 2 флакона, удалив иглу сначала из флакона с водой, затем из флакона с препаратом.

Следует аккуратно вращать флакон с препаратом между ладонями для растворения препарата. В течение не более 5 мин должна образоваться прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость. Если для получения необходимой дозы требуется количество препарата большее, чем содержит 1 флакон, содержимое необходимого числа флаконов следует слить вместе.

После приготовления раствора препарата следует протереть пробку флакона смоченным в спирте тампоном. Растворенный препарат следует перенести из флакона в пластиковый "переносной фильтр" через входящую в комплект препарата иглу со стерильным фильтром для освобождения раствора от могущих присутствовать в нем мельчайших нерастворенных частиц.

Раствор следует применять в течение не более 1 ч после приготовления. Если разведенный препарат образует гель или сгустки, если в растворе есть хлопья или выпал осадок, применять препарат нельзя. О подобных фактах, а также о факте нарушения целостности (герметичности) упаковки следует сообщать производителю.

Средства для премедикации должен подбирать анестезиолог индивидуально.

При введении в анестезию дозу подбирают индивидуально и титруют до достижения необходимого эффекта с учетом возраста и состояния больного. Для введения в общую анестезию севофлуран можно применять в кислороде или в смеси кислорода и оксида азота.

Перед хирургическими вмешательствами у взрослых и детей ингаляция севофлурана в концентрации до 8% обычно обеспечивает введение в общую анестезию в течение менее 2 мин.

Необходимый уровень общей анестезии можно поддерживать путем ингаляции севофлурана в концентрации 0.5-3% в сочетании с оксидом азота или без него.

С возрастом МАК снижается. Средняя концентрация севофлурана, обеспечивающая МАК пациента в возрасте 80 лет, составляет примерно 50% от таковой у пациента в возрасте 20 лет.

• тяжелые нарушения функции печени;
• ДВС-синдром;
• повышенная чувствительность к фактору IX или другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять препарат у больных, имеющих ингибиторы фактора свертывания крови VIII, а также для коррекции нарушений факторов свертывания крови у пациентов с заболеваниями печени, при отмене пероральных антикоагулятнтов.
С осторожностью следует применять препарат у детей.

Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к развитию злокачественной гипертермии; повышенная чувствительность к севофлурану или другим галогенизированным препаратам.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, желтуха, отсутствие аппетита, вздутие живота.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, послеоперационный тромбоз.

Аллергические реакции: редко - жар, озноб, лихорадка, крапивница, анафилактические реакции.

Прочие: редко - потеря массы тела, ощущение покалывания в теле, боль в спине, недомогание, повышение температуры тела, снижение резистентности к инфекционным заболеваниям, появление в крови антител к фактору IX.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ажитация, сонливость после выхода из общей анестезии, головокружение; в единичных случаях после применения севофлурана отмечались кратковременные судороги. Хотя после прекращения подачи севофлурана сознание обычно восстанавливается через несколько минут, тем не менее, состояние интеллектуальных возможностей в течение 2-3 дней после наркоза не изучалось. В течение нескольких дней после применения севофлурана (как и других средств для наркоза) могут отмечаться небольшие изменения настроения.

Со стороны дыхательной системы: дозозависимое угнетение дыхания, усиление кашля, дыхательные нарушения (апноэ после интубации, ларингоспазм).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дозозависимое угнетение сердечной деятельности, снижение или повышение АД, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, повышенное слюноотделение; в отдельных случаях - преходящие нарушения показателей функции печени.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, крапивница, зуд, бронхоспазм, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: возможны преходящее повышение уровня глюкозы и числа лейкоцитов.

Прочие: озноб, лихорадка.

У предрасположенных пациентов мощные средства для ингаляционного наркоза, включая севофлуран, могут вызвать состояние гиперметаболизма скелетных мышц, что приводит к увеличению их потребности в кислороде и развитию клинического синдрома, известного как злокачественная гипертермия. Первым признаком этого синдрома является гиперкапния, а клинические симптомы могут включать ригидность мышц, тахикардию, тахипноэ, цианоз, аритмии и/или нестабильность АД. Некоторые из этих неспецифических симптомов могут также появиться при легком наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии. Позднее может развиться почечная недостаточность (следует контролировать и по возможности поддерживать диурез).

Большинство побочных реакций являются легкими или умеренными и преходящими.

Гемостатический препарат. Является высокоочищенным концентратом человеческого фактора свертывания крови IX, выделенным из крови тщательно отобранных доноров, протестированной на отсутствие ВИЧ, вирусов гепатита В и С, также прошедшей специальную обработку для удаления вышеуказанных и других возможных вирусов. Представляет собой цепочку гликопротеина с молекулярной массой около 68 000 Да.

Восполняет недостаточность фактора свертывания IX и, таким образом, устраняет гипокоагуляцию у пациентов с его дефицитом. Введенный в кровь препарат увеличивает в плазме уровень К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, X).

В процессе свертывания крови превращается в активированный фактор IX (фактор IXа), который в комбинации с фактором VIII переводит фактор Х в активную форму Ха. Под воздействием последнего происходит переход протромбина в тромбин, преобразующего фибриноген в фибрин, в результате чего формируется фибриновый сгусток.

Средство для ингаляционного наркоза. Ингаляционное применение севофлурана для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которое быстро восстанавливается после прекращения анестезии.

Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением и признаками раздражения верхних отделов дыхательных путей и не вызывает избыточную секрецию в трахеобронхиальном дереве и стимуляцию ЦНС. Севофлуран (как и другие мощные средства для ингаляционного наркоза) вызывает дозозависимое подавление дыхательной функции и снижение АД. У человека пороговый уровень севофлурана, обусловливающий развитие аритмий под действием эпинефрина (адреналина), был сопоставим с таковым изофлурана и превышал пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное действие на внутричерепное давление и не снижает реакцию на СО₂. Не оказывает клинически значимого действия на функцию печени или почек и не вызывает нарастания почечной или печеночной недостаточности. Не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 ч).

Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) - это концентрация, при которой у 50% пациентов не наблюдается двигательной реакции в ответ на однократное раздражение (надрез кожи). МАК севофлурана в кислороде составляет 2.05% у взрослого человека в возрасте 40 лет. МАК севофлурана, как и других галогенизированных препаратов, снижается с возрастом и при добавлении оксида азота.

Низкая растворимость севофлурана в крови обеспечивает быстрое повышение альвеолярной концентрации при введении в наркоз и быстрое снижение после прекращения ингаляции. Соотношение альвеолярной концентрации и концентрации во вдыхаемой смеси в фазу накопления через 30 мин после ингаляции севофлурана составляет 0.85. В фазу выведения соотношение альвеолярных концентраций через 5 мин после ингаляции севофлурана составляет 0.15.

Быстрое выведение севофлурана из легких сводит к минимуму метаболизм севофлурана. У человека менее 5% всасываемой дозы севофлурана метаболизируется при участии изофермента CYP2E1 с образованием гексафторизопропанола, высвобождением неорганического фтора и диоксида углерода (или одного диоксида углерода). Образующийся гексафторизопропанол быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Другие пути метаболизма севофлурана не установлены. Севофлуран является единственным фторированным летучим средством для наркоза, не метаболизирующимся до трифторуксусной кислоты.

Концентрация ионов фтора зависит от длительности наркоза, концентрации введенного севофлурана и состава смеси для наркоза.

Барбитураты не вызывают дефторирование севофлурана.

При применении Репленина-ВФ при беременности и в период грудного вскармливания осложнений отмечено не было. Тем не менее, применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и новорожденного.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения севофлурана при беременности не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли севофлуран с грудным молоком. С осторожностью применяют в период лактации (грудного вскармливания).

Для разведения препарата следует использовать стерильную воду для инъекций.

При введении пациентам препаратов, приготовленных из плазмы человека, нельзя полностью исключить риск заражения известными или еще не известными вирусами. Для уменьшения риска инфицирования осуществляется строгий контроль при отборе крови доноров.

Кроме того, в процессе производства Репленин-ВФ проходит 2 специальных этапа для удаления вирусов:

1. Сольвент/детергентная обработка, разрушающая ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С.
2. Специальная вирусная фильтрация для удаления таких вирусов, как вирус гепатита А и парвовирусы.

Тем не менее, препараты крови человека не могут быть полностью гарантированы от присутствия указанных вирусов, поэтому производитель рекомендует перед началом лечения сделать пациенту прививку от гепатита А и гепатита В.

При применении препаратов фактора IX низкой очистки (концентрат протромбинового комплекса) были случаи тромбоэмболии. На сегодня клинический опыт показывает, что при применении препаратов фактора IX высокой очистки, каковым является Репленин-ВФ, этот риск значительно снижен. Однако, этот потенциальный риск следует учитывать при назначении Репленина-ВФ пациентам с заболеваниями сердца, печени, после недавно перенесенных операций, если в анамнезе были случаи тромбозов или тромбоэмболии или есть основания опасаться образования тромбов или обширных гематом.

В случае аллергических реакций или анафилактических реакций следует немедленно прервать введение препарата и провести при необходимости противошоковую терапию.

У некоторых пациентов с врожденной недостаточностью фактора IX после курса лечения могут образовываться антитела к нему. Это может привести к неэффективности применения препарата. При подозрении на наличие антител к фактору IX следует провести анализы для их выявления, особенно перед предполагаемой операцией.

Следует проверять уровень фактора IX в крови до и после курса лечения, особенно в течение первого курса.

Использование в педиатрии

Следует с особой осторожностью назначать препарат детям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не известно о влиянии препарата на способность управлять транспортным средством или какими-либо другими механизмами.

С осторожностью применяют при нарушении функции почек, при нейрохирургических вмешательствах, если у больного имеется угроза повышения внутричерепного давления (в сочетании с мерами, направленными на снижение внутричерепного давления, такими как гипервентиляция).

Севофлуран могут применять только врачи, имеющие опыт проведения общей анестезии. Необходимо иметь наготове оборудование для восстановления проходимости дыхательных путей, искусственной вентиляции легких, оксигенотерапии и реанимации.

Уровень общей анестезии может легко и быстро меняться, поэтому для подачи севофлурана следует использовать только специально калиброванные испарители. При углублении общей анестезии отмечают нарастание артериальной гипотензии и подавления дыхательной функции.

При поддерживающем наркозе повышение концентрации севофлурана вызывает дозозависимое снижение АД. Чрезмерное падение АД может быть связано с глубокой общей анестезией; в таких случаях его можно повысить путем уменьшения концентрации подаваемого севофлурана.

Как и при применении любых средств для общей анестезии у больных с ИБС необходимо поддерживать стабильную гемодинамику, чтобы избежать ишемии миокарда.

Пациентов, выходящих из общей анестезии, перед транспортировкой в отделение следует тщательно наблюдать.

При лечении злокачественной гипертермии показана отмена препаратов, вызвавших ее развитие, в/в введение дантролена натрия и поддерживающая симптоматическая терапия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует информировать о том, что в течение некоторого времени после наркоза может ухудшиться способность к выполнению работы, требующей быстрой реакции, такой как вождение автомобиля или использование потенциально опасных механизмов.

Предполагается, что бензодиазепины и опиоидные анальгетики снижают МАК севофлурана.

МАК севофлурана снижается при одновременном применении оксида азота.

Севофлуран оказывает действие на интенсивность и длительность нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами. При введении севофлурана в качестве дополнения к наркозу альфентанилом/N₂O усиливаются эффекты панкурония, векурония и атракурия. При назначении этих миорелаксантов в сочетании с севофлураном их дозы следует скорректировать так же, как в случае применения с изофлураном. Влияние севофлурана на эффект сукцинилхолина и длительность действия деполяризующих миорелаксантов не изучено.

Т.к. усиление действия миорелаксантов наблюдается через несколько минут после начала ингаляции севофлурана, снижение дозы миорелаксантов во время вводного наркоза может привести к задержке интубации трахеи или неадекватному расслаблению мышц.

Среди недеполяризующих препаратов изучено взаимодействие севофлурана с векуронием, панкуронием и атракурием. Хотя специальные рекомендации по их применению отсутствуют, тем не менее, при эндотрахеальной интубации не следует снижать дозы недеполяризующих миорелаксантов; при поддержании наркоза дозы недеполяризующих миорелаксантов, вероятно, должны быть ниже, чем при наркозе N₂O/опиодными анальгетиками. Дополнительные дозы миорелаксантов вводят с учетом ответа на стимуляцию нервов.

Сообщений о случаях передозировки препаратом не поступало.