Респинекс и Сыворотка противодифтерийная лошадиная очищенная концентрированная

• дифтерия.

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза - 50 мкг 1 раз/сут.

Разовая доза сыворотки составляет: при локализованных формах 10000-20000 ME, дифтерии гортани 40000-50000 ME, при субтоксической форме 40000-50000 ME, токсической 1 степени 50000-70000 ME, токсической 11 степени 60000-80000 ME, геморрагической 100000-120000 ME.

При отсутствии эффекта введение сыворотки можно повторить через 12-24 ч с использованием тех же доз.

Сыворотку вводят внутримышечно и подкожно. Как правило, максимальный объем препарата, вводимый в одно место, не должен превышать 10 мл.

Перед первым введением сыворотки в обязательном порядке ставят кожную пробу с сывороткой лошадиной очищенной разведенной 1:100 (ампула маркирована красным цветом) для определения чувствительности пациента к белкам сыворотки лошади. Сыворотку лошадиную очищенную разведенную 1:100 вводят в объеме 0,1 мл внутрикожно в сгибательную поверхность предплечья. Учет реакции проводят через 20 мин. Пробу считают отрицательной, если диаметр отека и (или) покраснения, появляющегося на месте введения, меньше 1 см. Пробу считают положительной, если отек и (или) покраснение достигают в диаметре 1 см и более.

При отрицательной кожной пробе сыворотку противодифтерийную (ампула маркирована синим или черным цветом) вводят в объеме 0,1 мл подкожно в область средней трети плеча.

При отсутствии местной или общей реакции через (45±15) мин вводят внутримышечно в область верхней трети переднее-наружной поверхности бедра или ягодицу назначенную дозу сыворотки противодифтерийной, подогретой до температуры (36±1)°С. Больной, получивший сыворотку, должен находиться под наблюдением врача в течение часа.

При положительной внутрикожной пробе сыворотку вводят только по жизненным показаниям под наблюдением врача и с особыми предосторожностями. Вначале вводят под кожу сыворотку противодифтерийную разведенную в дозах 0,5 мл, 2 мл, 5 мл (разведенную сыворотку готовят непосредственно перед использованием, внося 0,1 мл сыворотки противодифтерийной в 9,9 мл стерильного натрия хлорида раствора 0,9 %) с интервалом 20 мин. При отсутствии реакции на эти дозы вводят подкожно 0,1 мл сыворотки противодифтерийной. При отсутствии реакции через 30 мин вводят все назначенное количество сыворотки внутримышечно. В случае положительной реакции на одну из вышеупомянутых доз, сыворотку противодифтерийную не вводят или вводят под наркозом, имея наготове шприц с 0,1 % раствором адреналина гидрохлорида или 0,2 % раствором норадреналина гидротартрата.

Все манипуляции проводят отдельными стерильными шприцами, вскрытую ампулу закрывают стерильной салфеткой, хранят при температуре (20±2)°С не более 1 часа.

Вскрытая ампула с сывороткой лошадиной очищенной разведенной 1:100 хранению не подлежит.

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

Клинические противопоказания для применения сыворотки противодифтерийной отсутствуют.

Со стороны дыхательной системы: часто - назофарингит; нечасто - ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто - диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная боль; нечасто - боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто - боль в области шеи; нечасто - усталость, астения.

Введение сыворотки может привести к развитию анафилактического шока и других аллергических реакций немедленного типа, а также симптомокомплекса сывороточной болезни (повышение температуры, кожные высыпания, артралгии), появляющиеся в ранние (на 2-6 сутки) и отдаленные (на 2 неделе) сроки, продолжительностью от нескольких часов до нескольких недель.

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Антитела, содержащиеся в препарате, нейтрализуют дифтерийный экзотоксин.

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) - 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Безопасность применения данного медицинского препарата при беременности и в период кормления грудью в процессе клинических испытаний не исследовалась.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Меры предосторожности при применении.

1. Учитывая возможность развития анафилактического шока, за каждым привитым необходимо обеспечить медицинское наблюдение в течение одного часа после введения сыворотки. Места проведения прививок должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Лица, получившие сыворотку противодифтерийную, должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления признаков, характерных для сывороточной болезни.

2. Перед введением препарата обязательно ставят внутрикожную пробу с сывороткой лошадиной очищенной разведенной 1:100 для выявления чувствительности к чужеродному белку.

3.Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью или маркировкой, при изменении физических свойств (цвет, прозрачность, наличие не разбивающихся хлопьев), при истекшем сроке годности, при неправильном хранении.

Сведения о возможном влиянии лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Отсутствуют.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Не установлено.

Не установлены.