Респинекс и Стамло М

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• стенокардия напряжения;
• ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).

Предназначен только для ингаляционного применения в соответствующей лекарственной форме.

Рекомендуемая доза - 50 мкг 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии и стенокардии начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза при артериальной гипертензии - 5 мг/сут. Максимальная доза – 10 мг 1 раз/сут.

При стенокардии напряжения и ангиоспастической стенокардии - 5-10 мг 1 раз/сут.

Не требуется коррекции дозы Стамло М при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов продолжительного действия и сублингвального нитроглицерина.

Пациентам пожилого возраста, пациентам невысокого роста, пациентам со сниженной массой тела, больным с нарушением функции печени в качестве гипотензивного средства назначают в начальной дозе 2.5 мг, в качестве антиангинального средства - 5 мг.

При почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду.

• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• коллапс;
• кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к дигидропиридинам.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции печени, СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия), хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, мягкой или умеренной артериальной гипотензии, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, остром инфаркте миокарда (и в течение 1 мес после), сахарном диабете, нарушениях липидного обмена, пациентам пожилого возраста.

Со стороны дыхательной системы: часто - назофарингит; нечасто - ринит, застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, гастроэнтерит, рвота; нечасто - диспепсия, зубной кариес.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - гипестезия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная боль; нечасто - боль в конечностях, боль в скелетных мышцах грудной клетки.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - цистит, дизурия, задержка мочи.

Общие нарушения: часто - боль в области шеи; нечасто - усталость, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД, обморок, васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), приливы крови к лицу; редко - нарушения ритма (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия; очень редко - развитие или усугубление сердечной недостаточности, экстрасистолия, мигрень.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги; редко - потеря сознания, гипестезия, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения; очень редко - атаксия, апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии; редко - повышение уровня печеночных трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия десен, запор или диарея; очень редко - гастрит, повышение аппетита.

Со стороны мочеполовой системы: редко - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, нарушение сексуальной функции (в т.ч. снижение потенции); очень редко - дизурия, полиурия.

Дерматологические реакции: очень редко - ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи.

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ; очень редко - кашель, ринит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артроз, боль в спине, миалгия (при длительном применении); очень редко - миастения.

Со стороны органов чувств: редко - диплопия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит, звон в ушах; очень редко - паросмия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение аккомодации, ксерофтальмия.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек.

Прочие: редко - гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, гипергликемия, носовое кровотечение, повышенное потоотделение, жажда; очень редко - холодный липкий пот.

Бронходилатирующий препарат, м-холиноблокатор. Механизм действия основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов.

Продолжительность действия гликопиррония бромида после ингаляции обусловлена длительным поддержанием его терапевтической концентрации в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 активного вещества после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с ХОБЛ существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ1): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 мин после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч.

Блокатор медленных кальциевых каналов II поколения, производное дигидропиридина. Оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие.

Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол. При стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда. Расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии). Предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в т.ч. вызванной курением).

У больных стенокардией разовая суточная доза Стамло М увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Не вызывает резкого снижения АД, снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ИБС. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС.

Тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и содержание липидов в плазме крови.

Терапевтическое действие развивается через 2-4 ч, длительность действия - 24 ч.

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает C_max через 5 мин.

Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения составляет примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию из ЖКТ. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. C_ss^max гликопиррония бромида (ингаляция 50 мкг 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы составляют 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно.

После в/в введения V_ss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (V_z) - 376 л. Кажущийся V_z после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение гликопиррония бромида после ингаляции.

Связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека in vitro составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем C_ss, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз/сут.

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP450 вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. в исследованиях in vitro не выявлен метаболизм активного вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от C_max и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<0.5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не вызывал существенного ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro не выявлено значимой индукции гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз/сут здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный T_1/2 более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после в/в введения (6.2 ч) и перорального применения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Время приема и состав пищи не влияют на степень абсорбции препарата. Абсолютная биодоступность составляет 64%. C_max достигается через 6-9 ч. Выявляется линейная зависимость содержания амлодипина в крови от дозы препарата Стамло М.

Прием пищи не изменяет биодоступность амлодипина.

Распределение

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а относительно меньшая - в крови. C_ss достигается через 7 дней постоянного приема препарата.

Связывание с белками плазмы крови - 95%. Проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90%) в печени с образованием неактивных метаболитов, подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

Выведение

После однократного приема внутрь T_1/2 варьирует от 31 до 48 ч, а при повторном назначении составляет около 45 ч. В печени биотрансформируется около 90% амлодипина с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками: 60% в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде; с калом - 20-25% в виде метаболитов. Выделяется с грудным молоком. Общий клиренс составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов старше 65 лет выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

У пациентов с печеночной недостаточностью предполагается удлинение T_1/2 и при длительном назначении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 увеличивается до 60 ч).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

При гемодиализе не удаляется.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Клинические данные по применению гликопиррония бромида при беременности отсутствуют. Неизвестно, выделяется ли гликопиррония бромид с грудным молоком у человека.

В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что гликопиррония бромид может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, заболеваниях, сопровождающихся задержкой мочи, почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию, при которой требуется проведение гемодиализа, при нестабильной ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, нарушениях сердечного ритма, удлинении интервала QT_c (QT скорректированный >0.44 с). При необходимости применения в таких случаях требуется наблюдение врача.

Гликопиррония бромид не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

В общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, поэтому при необходимости применения у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Стамло М может использоваться в качестве монотерапии у большинства больных. При недостаточном гипотензивном эффекте может комбинироваться с ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками, антагонистами рецепторов ангиотензина II, альфа-адреноблокаторами или бета-адреноблокаторами.

Стамло М может также назначаться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами у больных, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.

В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Режим дозирования для пожилых пациентов такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами.

Несмотря на отсутствие у блокаторов медленных кальциевых каналов синдрома отмены, перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

Стамло М не влияет на плазменные концентрации калия, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина и азота мочевины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не было сообщений о влиянии Стамло М на управление автомобилем или работу с механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения, могут возникать сонливость и головокружение. При их возникновении пациент должен соблюдать особые меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами.

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, увеличивал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию амлодипина в плазме, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают.

Гипотензивный эффект ослабляют НПВС, особенно индометацин (задержка натрия и блокада синтеза простагландинов почками), альфа-адреностимуляторы, эстрогены (задержка натрия), симпатомиметики.

Препараты кальция уменьшают эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Тиазидные и "петлевые" диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Амиодарон, хинидин, альфа₁-адреноблокаторы, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики) и блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать гипотензивное действие.

Не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

При совместном применении с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, при одновременном применении с амлодипином усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль за ОЦК и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.