Респифорб и Циклоспорин

Бронхиальная астма, недостаточно контролируемая приемом ингаляционных ГКС и бета₂-адреностимуляторов короткого действия или адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета₂-адреностимуляторами длительного действия.

Симптоматическая терапия пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от предполагаемого расчетного уровня) и с повторяющимися обострениями в анамнезе, которые имеют выраженные симптомы заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного действия.

Трансплантация

• подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение реакций "трансплантат против хозяина".

Другие заболевания

• эндогенный увеит (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку;
• тяжелый псориаз (как правило, в случаях резистентности к предшествующей терапии);
• нефротический синдром, зависимый от ГКС и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией клубочков (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит);
• тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно);
• тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Суточную дозу Циклоспорина ГЕКСАЛ всегда следует делить на 2 приема.

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций препарата в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

Показано, что при трансплантации почек применение препарата в дозах, соответствующих нижней границе рекомендуемого диапазона (т.е. менее 3-4 мг/кг), и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием капсул в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы препарата вводить однократно в/в (другие лекарственные формы).

Длительность применения Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям - не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Контролировать концентрации препарата следует сначала по возможности ежедневно, а затем - каждые 2 недели.

В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать содержание сывороточного креатинина (при нормальной функции почек - каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно проводить контроль с интервалом 2 месяца.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

Имеется опыт клинического применения циклоспорина в течение 12 месяцев.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Способ применения

Раствор и капсулы Циклоспорина ГЕКСАЛ следует принимать всегда в одно и то же время совместно с приемом пищи. Суточную дозу делят на 2 приема.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая водой.

Раствор непосредственно перед приемом рекомендуется разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того чтобы доза была принята полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить.

Раствор следует набирать прилагаемым мерным шприцем с градуировкой от 0.5 до 4 мл с интервалом 0.1 мл в следующем порядке:

• снять зеленую крышечку, освободить флакон от металлической окантовки, вытащить черную пробку из флакона и выбросить ее;
• плотно вставить стержень с отверстием во флакон из темного стекла (стержень будет находиться во флаконе постоянно);
• ввести градуированный шприц в стержень и набрать необходимое количество раствора в шприц; если во флаконе оказалось много пузырей, следует слить набранное содержимое обратно во флакон и набрать раствор заново;
• набранный в шприц раствор перелить в стакан для питья (шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане);
• закрыть флакон прилагаемой завинчивающейся крышкой.

Для очистки шприц следует протереть сухой салфеткой, не ополаскивая.

Не принимать препарат с грейпфрутовым соком.

Повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или ингалируемой лактозе; детский возраст (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

С осторожностью

Туберкулез легких (активная или неактивная форма), грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени), удлинение интервала QT.

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 1 года;
• детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• заболевания печени;
• болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
• вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты детского возраста.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/10) - головная боль; менее часто (>1/1000, <1/100) - психомоторное возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна; очень редко (<1/10 000) - депрессия, нарушения поведения (главным образом, у детей), нарушения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) - ощущение сердцебиения; менее часто (>1/1000, <1/100) - тахикардия; редко (>1/10 000, <1/1000) - фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия; очень редко (<1/10 000) - стенокардия, колебания АД.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (>1/100, <1/10) - тремор; менее часто (>1/1000, <1/100) - мышечные судороги.

Со стороны дыхательной системы: часто (>1/100, <1/10) - кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, легкое раздражение в горле, кашель, хрипота; редко (>1/10 000, <1/1000) - бронхоспазм.

Дерматологические реакции: менее часто (>1/1000, <1/100) - кровоподтеки; редко (>1/10 000, <1/1000) - экзантема, зуд, дерматиты.

Аллергические реакции: редко (>1/10 000, <1/1000) - крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: редко (>1/10 000, <1/1000) - гипокалиемия; очень редко (<1/10 000) - гипергликемия, симптомы системного действия ГКС (включая гипофункцию надпочечников).

Системное действие ингаляционных ГКС может наблюдаться при приеме препарата в высоких дозах в течение продолжительного времени.

Применение бета₂-адреномиметиков может приводить к увеличению содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола, кетоновых производных.

Побочные эффекты Циклоспорина ГЕКСАЛ имеют дозозависимый характер.

Со стороны почек: наиболее часто (особенно в первые недели лечения) - осложнения, связанные с повышением содержания креатинина и мочевины в сыворотке крови (эти явления связаны с функциональными изменениями почек, зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении).

Со стороны системы кроветворения: возможны анемия; редко - лейкопения; в единичных случаях - тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия.

Дерматологические реакции: часто - чрезмерное оволосение кожи; редко - сыпь, выпадение волос, аллергические кожные реакции, покраснение кожи, зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; редко - ИБС.

Со стороны иммунной системы: возможны злокачественные и лимфопролиферативные нарушения. Во время терапии псориаза возможны доброкачественные лимфопролиферативные нарушения, а также B- и T-клеточные лимфомы, которые могут исчезать при отмене приема препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени (сопровождается повышением уровня билирубина и активности печеночных ферментов в сыворотке крови); редко - панкреатит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные судороги, мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - тремор, усталость, парестезии (в основном в первые недели терапии); редко - моторная полиневропатия, признаки энцефалопатии (судороги, заторможенность, дезориентация, психомоторное возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия).

Со стороны обмена веществ: часто - небольшое обратимое повышение содержания липидов в сыворотке крови; редко - повышение массы тела, гипергликемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Комбинированное бронходилатирующее средство. Будесонид и формотерол обладают разными механизмами действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Особые свойства будесонида и формотерола дают возможность использовать их комбинацию одновременно в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов, или как поддерживающую терапию бронхиальной астмы.

Будесонид - ГКС, который после ингаляции оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие на дыхательные пути, снижая выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы. При назначении ингаляционного будесонида отмечается меньшая частота возникновения серьезных нежелательных эффектов, чем при использовании системных ГКС. Уменьшает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и гиперреактивность дыхательных путей. Точный механизм противовоспалительного действия ГКС неизвестен.

Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов, который после ингаляции вызывает быстрое и длительное расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое дозозависимое действие наступает быстро, в течение 1-3 мин после ингаляции и сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема разовой дозы.

Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию бронхов и уменьшает частоту обострений заболевания. Действие данной фиксированной комбинации на функцию бронхов соответствует действию комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Во всех случаях для купирования приступов использовался бета₂-адреностимулятор короткого действия. Не отмечалось снижения противоастматического действия с течением времени. Комбинация характеризуется хорошей переносимостью.

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Отсутствуют доказательства фармакокинетического взаимодействия будесонида и формотерола.

Фармакокинетические показатели для соответствующих веществ сравнимы после назначения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов и в составе данной комбинации. При введении в составе комбинации AUC будесонида несколько больше, всасывание происходит быстрее и величина C_max в плазме крови выше. C_max в плазме крови формотерола при введении в составе комбинации совпадает с таковой для монопрепарата.

Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме через 30 мин после проведения ингаляции. Средняя доза будесонида, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 32-44% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет примерно 49% от доставленной дозы.

Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови через 10 минут после проведения ингаляции. Средняя доза формотерола, попавшего в легкие после проведения ингаляции, составляет 28-49% от доставленной дозы. Системная биодоступность составляет около 61% от доставленной дозы.

Связывание с белками плазмы формотерола составляет 50%, будесонида - 90%. V_d формотерола составляет около 4 л/кг, будесонида - 3 л/кг.

Формотерол инактивируется путем конъюгации (образуются активные О-деметилированные метаболиты, в основном, в виде инактивированных конъюгатов). Будесонид подвергается интенсивной биотрансформации (около 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов 6-β-гидроксибудесонида и 16-α-гидроксипреднизолона не превышает 1% аналогичной активности будесонида. Не существует доказательств взаимодействия метаболитов или реакции замещения между будесонидом и формотеролом.

Основная часть дозы формотерола подвергается метаболизму в печени и затем выводится почками. После ингаляции 8-13% доставленной дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. Формотерол имеет высокий системный клиренс (примерно 1.4 л/мин); T_1/2 препарата составляет в среднем 17 ч.

Будесонид метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов. В моче обнаруживается только незначительное количество неизмененного будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1.2 л/мин).

Капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Всасывание

После приема внутрь препарата в форме раствора C_max циклоспорина в плазме крови достигается в интервале 1.3±0.53 ч, в форме капсул - 1.35±0.42 ч.

При приеме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Распределение

Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной V_d 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33% до 47%, в гранулоцитах - от 5% до 12%, в лимфоцитах - от 4% до 9% и в эритроцитах - от 41% до 58% введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Метаболизм

В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10%.

Выведение

Выводится из организма в основном с желчью, только около 6% от введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0.1% - в виде неизмененного вещества. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет около 6.3 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.

T_1/2 характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени около 20.4 ч, при трансплантации почек - около 11 ч (от 2 до 25 ч).

При беременности комбинацию будесонид/формотерол следует использовать только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Будесонид следует применять в минимальной эффективной дозе, необходимой для поддержания адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы.

Ингалируемый будесонид выделяется с грудным молоком, однако при применении в терапевтических дозах воздействия на ребенка не отмечено. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у женщин. Комбинацию будесонид/формотерол можно назначать кормящим женщинам, только если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

Перед прекращением лечения рекомендуется постепенно уменьшать дозу. Не рекомендуется резко отменять лечение.

Комбинация будесонид/формотерол не применяется для первоначального подбора терапии на первых этапах лечения бронхиальной астмы.

Прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT.

Увеличение частоты приема бронходилататоров в качестве препаратов неотложной помощи, указывает на ухудшение течения основного заболевания и служит основанием для пересмотра тактики лечения бронхиальной астмы. Неожиданное и прогрессирующее ухудшение контроля симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим для жизни состоянием и требует срочного медицинского вмешательства. В данной ситуации следует рассмотреть возможность повышения дозы ГКС или добавления системной противовоспалительной терапии, например, курса пероральных ГКС или лечения антибиотиками в случае присоединения инфекции. Пациентам рекомендуется постоянно иметь при себе препараты неотложной помощи (бета₂-адреномиметики короткого действия).

Следует обратить внимание пациента на необходимость регулярного приема препарата, содержащего комбинацию будесонид/формотерол в соответствии с подобранной дозой, даже в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Лечение не следует начинать в период обострения или значительного ухудшения течения бронхиальной астмы.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов после приема дозы комбинированного препарата. В связи с чем следует прекратить терапию, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

Системное действие может проявиться при приеме любых ингаляционных ГКС, особенно при приеме препаратов в высоких дозах в течение длительного периода времени. Проявление системного действия менее вероятно при проведении ингаляционной терапии, чем при использовании пероральных ГКС. К возможным системным эффектам относятся подавление функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома.

Из-за потенциально возможного действия ингаляционных ГКС на минеральную плотность костной ткани следует уделять особое внимание пациентам, принимающим высокие дозы препарата в течение длительного периода с наличием факторов риска остеопороза. Исследования длительного применения ингалируемого будесонида у детей в средней суточной дозе 400 мкг (отмеренная доза) или взрослых в суточной дозе 800 мкг (отмеренная доза) не показали заметного действия на минеральную плотность костной ткани.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение комбинацией будесонид/формотерол.

Преимущества ингаляционной терапии будесонидом, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных стероидов однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными ГКС, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме высоких доз ГКС или получали длительное лечение ингаляционными ГКС в высокой дозе, также могут находиться в этой группе риска. Необходимо предусмотреть дополнительное назначение ГКС в период стресса или хирургического вмешательства.

Следует пересмотреть необходимость применения и дозу ингалируемого ГКС у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

При совместном назначении бета₂-адреномиметиков с препаратами, которые могут вызвать или усилить гипокалиемический эффект, например, производные ксантина, стероиды или диуретики, возможно усиление гипокалиемического эффекта бета₂-адреномиметиков.

Следует соблюдать особые меры предосторожности у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры короткого действия, для снятия приступов при обострении тяжелой бронхиальной астмы, т.к. риск развития гипокалиемии увеличивается на фоне гипоксии и при других состояниях, когда увеличивается вероятность проявления развития гипокалиемического эффекта. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке.

В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Комбинация будесонид/формотерол может оказывать незначительное влияние при проявлении побочного действия. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в период лечения.

Циклоспорин ГЕКСАЛ должны применять врачи, имеющие опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Применение препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

В период лечения необходимы постоянный контроль лабораторных показателей, АД, функций печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении АД рекомендуется проведение антигипертензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому прежде всего при выраженных нарушениях функции почек необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсберегающими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессантами имеется риск чрезмерного иммунодепрессивного действия, что может привести к развитию инфекции и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома). При приеме препарата необходимы регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

В настоящее время данных о применении Циклоспорина ГЕКСАЛ при трансплантации органов у пациентов с нарушениями функции почек недостаточно. Однако, принимая во внимание повышение уровня сывороточного креатинина или уменьшение КК, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения, дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы терапии для больного при полном контроле течения заболевания и обязательном определении концентрации циклоспорина в плазме крови.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае следует постоянно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста данных о применении циклоспорина недостаточно. При необходимости применения препарата у этой категории пациентов следует учитывать прежде всего возможные нарушения функции почек, связанные с процессом старения организма, и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Препарат в форме раствора для приема внутрь содержит 25.5 об.% этанола. При соблюдении рекомендованной дозы при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1.2 г алкоголя. Это следует учитывать при назначении препарата в форме раствора для приема внутрь при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и детям младшего возраста. Эффекты других лекарственных средств при этом могут уменьшаться либо усиливаться.

Контроль лабораторных показателей

Т.к. циклоспорин может оказывать влияние на функцию почек, в период лечения необходимо провести как минимум два определения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с 2-недельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина требуется при необходимости повышения дозы циклоспорина либо при одновременном применении НПВС. В том случае, если уровень креатинина возрос более чем на 30% от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25-50%. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более чем на 50%, необходимо уменьшить дозу циклоспорина как минимум на 50%.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическим контроле, а также под контролем концентрации циклоспорина в плазме крови.

При нефротическом синдроме необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корректируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1-2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении АД. Возможно ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста.

При псориазе кожные повреждения, нетипичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациентам, получающим Циклоспорин ГЕКСАЛ, нельзя назначать одновременно ультрафиолетовое B-облучение или ПУВА-терапию.

До начала и в первые 3 месяца лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение активности печеночных ферментов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контроль следующих показателей:

• регулярный контроль уровня креатинина в крови;
• гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) - до начала лечения и каждые 4 недели;
• анализ мочи - до начала лечения и каждые 4 недели;
• измерение АД - до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев; далее - каждые 4 недели;
• содержание калия, липидов в крови - до начала лечения и каждые 4 недели.

Использование в педиатрии

Опыт применения циклоспорина у детей в возрасте до 1 года незначителен. Детям в возрасте старше 1 года циклоспорин назначают в средних рекомендованных дозах. Имеется опыт применения Циклоспорина ГЕКСАЛ у детей в более высоких дозах, чем у взрослых. Показано, что клиренс циклоспорина у детей выше, поэтому для достижения одной и той же концентрации в плазме крови детям требуются более высокие дозы препарата, чем взрослым.

Данные по применению препарата при тяжелом эндогенном увеите у детей младше 5 лет отсутствуют. Имеются единичные сообщения о применении циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет.

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает концентрацию в плазме будесонида при пероральном применении (разовая доза 3 мг) при их совместном назначении, в среднем, в 6 раз. При назначении кетоконазола через 12 ч после приема будесонида концентрация в плазме последнего повышалась, в среднем, в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии с будесонидом при его ингаляционном применении отсутствует, однако следует ожидать заметного повышения концентрации препарата в плазме крови. Т.к. данные для рекомендаций по подбору дозы отсутствуют, следует избегать вышеуказанной комбинации препаратов. Если это возможно, временные интервалы между назначением кетоконазола и будесонида следует максимально увеличить. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, вероятно, также могут значительно повышать концентрацию будесонида в плазме.

Блокаторы β₂-адренорецепторов способны уменьшать интенсивность действия формотерола. Комбинацию формотерол + будесонид не следует назначать одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев.

Совместное назначение комбинации формотерол+будесонид и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Одновременное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД. Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенизированных углеводородов.

При одновременном применении комбинации будесонид/формотерол и других бета-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола. В результате применения бета₂-адреномиметиков возможно развитие гипокалиемии, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, ГКС или диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T_1/2, повышение токсичности.

Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин - усиление гиперплазии десен.

Цизаприд - увеличение его C_max циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Симптомы: возможны нарушение сознания, головная боль, тахикардия, обратимая печеночная недостаточность.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Циклоспорин не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.