Рефралон и Цитизин

• купирование фибрилляции и трепетания предсердий, в т.ч. для медикаментозной кардиоверсии персистирующей(длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.

Лечение никотиновой зависимости (для облегчения отказа от курения).

Только для внутривенного введения.

Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc. Перед применением препарат Рефралон необходимо развести в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трех последовательных этапов:

• введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2-3 мин;

• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);

• при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:

• восстановления синусового ритма;

• урежения ЧСС < 50 уд./мин;

• увеличения длительности интервала QT> 500 мс;

• развития проаритмических эффектов.

Принимают внутрь по специальной схеме.

Разовая доза - 1.5 мг.

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на поверхностной ЭКГ более 440 мс;
• брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС < 50 уд. в мин или паузы > 3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
• синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции искусственным водителем ритма (кардиостимулятором);
• атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);
• декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);
• бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью:

• при нарушении функции печени;
• при нарушении функции почек;
• у пациентов пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к цитизину; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; аритмия сердца; недавно перенесенный инсульт (в течение 1 месяца перед началом применения); атеросклероз; тяжелая артериальная гипертензия; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, пациенты старше 65 лет.

С осторожностью

При следующих формах ИБС: стабильная стенокардия, бессимптомная (тихая) ишемия миокарда, вазоспастическая стенокардия, синдром "X" (микрососудистая стенокардия); при сердечной недостаточности; при повышенном АД; при заболеваниях сосудов головного мозга; при облитерирующих артериальных заболеваниях; при гипертиреоидизме; при язвенной болезни желудка; при сахарном диабете; при почечной недостаточности; при печеночной недостаточности; при некоторых формах шизофрении; при наличии хромаффинных опухолей надпочечников; при ГЭРБ; пациентов с длительным стажем курения и лицам старше 40-45 лет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин, увеличение длительности интервала QT> 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аспартат- и АЛТ.

Во время введения препарата возможно появление «чувства жара».

Пациента следует предупредить о необходимости сообщить врачу о каких-либо необычных ощущениях во время введения препарата.

Со стороны обмена веществ: снижение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, повышенная раздражительность.

Со стороны сердца: тахикардия, ощущения сердцебиения.

Со стороны сосудов: незначительное повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны ж пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, боли в животе, запоры, диарея, изменения вкуса и аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах.

Общие расстройства: боли в грудной клетке.

Основным механизмом действия препарата Рефралон является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Рефралон не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовеитрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.

Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT(QTc) - основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6-7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от дозы и индивидуальной реакции пациента. В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма. Он не вызывает аллергических реакций, не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Н-холиномиметик. Возбуждает ганглии вегетативной нервной системы, рефлекторно возбуждает дыхание, вызывает выделение адреналина из мозгового вещества надпочечников, повышает артериальное давление. При близком сходстве с механизмом действия никотина, цитизин обладает гораздо более низкой токсичностью и большим терапевтическим индексом.

Цитизин конкурентно подавляет взаимодействие никотина с соответствующими рецепторами, что ведет к постепенному уменьшению и исчезновению никотиновой (табачной) зависимости.

Препарат Рефралон при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен. При внутривенном введении препарат выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.

Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NO2-группы до NH2 с последующим ацетилированием.

После приема внутрь цитизин быстро всасывается из ЖКТ. C_max активного вещества в плазме крови составляет 15.55 нг/мл и достигается в течение 0.92 ч. У мышей высокие плазменные концентрации цитизина после перорального и в/в применения устанавливаются в печени, почках и надпочечниках. V_d у кроликов после перорального и внутривенного применения составляет 6.21 л/кг и соответственно 1.02 л/кг. Цитизин не метаболизируется в организме. До 64% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах 24 ч. T_1/2 составляет приблизительно 4 ч. Среднее время удержания (MRT) цитизина в организме составляет приблизительно 6 ч

В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон не рекомендуется при беременности.

Сведения о выделении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

С осторожностью у пациентов пожилого возраста.

Введение препарата Рефралон должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервала QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Сведения о влиянии препарата на способность управлять автотранспортными средствами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

Прием цитизина следует начинать только тогда, когда пациент имеет серьезное намерение отказаться от курения.

Лицам с длительным стажем курения и лицам старше 40–45 лет цитизин следует применять только после консультации с врачом.

Не следует превышать рекомендованные дозы. Лечение цитизином и продолжение курения может привести к усилению побочных действий никотина (никотиновая интоксикация).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вследствие возможного возникновения сонливости и других побочных реакций следует соблюдать осторожность в перечисленных ситуациях.

Противопоказано сочетание препарата Рефралон с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:

• антиаритмические средства: 1А класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), III класса (дофетилид, амиодарон, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат), соталол;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил, винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин для внутривенного введения, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин; фторхинолоны (например, моксифлоксацин);

Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), дигоксина.

После прекращения табакокурения могут усиливаться побочные действия теофиллина, ропинирола, клозапина и оланзапина.

При одновременном применении с ацетилхолином, карбахолом, галантамином, пиридостигмином, ривастигмином, дистигмином возможно усиление холиномиметического побочного действия (слюнотечение, слезотечение, бронхиальная секреция с кашлем и риск возникновения приступа астмы, сужение зрачка, колики, тошнота, рвота, частое мочеиспускание, повышенный тонус мышц или внезапные сокращения мышц).

Применение одновременно с ловастатином, симвастатином, флувастатином, правастатином повышает риск появления болей в мышцах.

Одновременное применение цитизина с гипотензивными средствами (в т.ч. с пропранололом) может ослабить их эффект.

Симптомы: возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT> 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5 %.

Лечение: при возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости - проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина.

Специфического антидота не существует.