Рибавин-Био и Уромитексан

Для приема внутрь: лечение хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приема внутрь и парентерального применения: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в т.ч. в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

Локальная детоксикация уротокcических эффектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. в следующих случаях:

• при введении ифосфамида;
• при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг);
• у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Уромитексан обычно вводят в/в струйно (медленно). Разовая доза для взрослых составляет 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Первое введение проводят одновременно с первым введением оксазафосфорина, вторая и третья инъекции - через 4 ч и 8 ч после введения оксазафосфорина.

У детей разовая доза Уромитексана составляет 60% от дозы цитостатика, введение препарата продолжают каждые 3 ч.

При непрерывной инфузии (24 ч) ифосфамида или циклофосфамида Уромитексан следует вводить в дозе 20% от дозы цитостатика в начале инфузии, затем - в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии и по окончании введения цитостатика введение Уромитексана продолжают еще 6-12 ч в той же дозе.

В случае применения оксазафосфоринов в очень высоких дозах, например, перед трансплантацией костного мозга, общая доза Уромитексана может быть увеличена до 120-160% от дозы оксазафосфорина. После введения 20% Уромитексана в начале введения цитостатика,оставшуюся рассчитанную дозу рекомендуется вводить в/в длительно, в течение 24 ч с помощью перфузора. В качестве альтернативы возможна дробная болюсная инъекция: для взрослых 3 × 40% (время 0, 4, 8 ч) или 4 × 40% (время 0, 3, 6, 9 ч). Вместо болюсных инъекций возможно проведение коротких инфузий продолжительностью по 15 мин.

• лактация;
• беременность;
• повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение, возможны головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, < 10%); иногда (> 0.1%, < 1%); редко (> 0.01%, < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в области живота, метеоризм, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Также наблюдались гранулоцитопения, лейкопения, анемия. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, конъюнктивит, снижение АД, тахикардия, тахипноэ, анафилактоидные реакции, повышение АД, подъем сегмента ST, миалгия, а также повышение активности ряда функциональных печеночных проб).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Местные реакции: редко - флебит в месте введения, боль и покраснение.

Прочее: часто – артралгия, боль в спине, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, фарингит; очень редко - боль в конечностях, повышенная утомляемость, слабость. Также часто наблюдалась пневмония, алопеция. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Противовирусное средство. Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат - сильный конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилил-трансферазы информационной РНК, последнее проявляется торможением процесса покрытия информационной РНК-оболочкой. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозин трифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Наиболее активен в отношении ДНК-вирусов - респираторно-синцитиального вируса, вируса Herpes simplex типов 1 и 2, аденовирусов, ЦМВ, вирусов группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусов - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы.

При лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом снижает тяжесть течения болезни, уменьшает продолжительность симптомов (лихорадки, олигурии, боли в поясничной области, животе, головной боли), улучшает лабораторные показатели функции почек, снижает риск развития геморрагических осложнений и неблагоприятного исхода заболевания.

К рибавирину не чувствительны ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия.

При в/в введении активное вещество быстро окисляется до дисульфида (димесны). В эпителии почечных канальцев димесна восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое необратимо связывается с метаболитами оксазафосфоринов, образуя нетоксичные стабильные тиоэфиры.

Связывание с белками плазмы крови составляет 69-75%. Системный клиренс -1.23 л/ч/кг.

После в/в применения в дозе 800 мг T_1/2 месны и димесны в крови составляют 0.36 ч и 1.17 ч, соответственно. Около 32% и 33% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч соответственно в виде месны и димесны. Большая часть восстановленной дозы выводилась с мочой в течение 4 ч.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Применять только в условиях стационара со специализированным реанимационным отделением. Применение рибавирина у пациентов, которым требуется ИВЛ, возможно только специалистами, имеющими опыт проведения реанимационных мероприятий.

С осторожностью применять у женщин репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом (с приступами кетоацидоза), при ХОБЛ, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. при тиреотоксикозе), при нарушениях свертывания крови, при тромбофлебите, миелодепрессии, гемоглобинопатии (в т.ч. при талассемии, серповидно-клеточной анемии), депрессии, склонности к суициду (в т.ч. в анамнезе), сопутствующей ВИЧ-инфекции (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии - риск развития лактацидоза), у пациентов пожилого возраста.

Медицинскому персоналу, применяющему рибавирин, следует учитывать его тератогенность.

Месна оказывает защитное действие только на мочевыводящую систему и не устраняет другие побочные действия цитостатиков, поэтому при лечении препаратами группы оксазафосфоринов необходимо применение полного комплекса поддерживающей и симптоматической терапии.

Уромитексан не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов. Поэтому необходимо ежедневно проводить анализ утренней порции мочи на наличие гематурии. В случае появления гематурии на фоне применения Уромитексана с оксазафосфоринами согласно рекомендуемому режиму дозирования, может потребоваться снижение доз или прекращение терапии оксазафосфоринами.

Из-за возможности анафилактических реакций необходимо гарантировать доступность подходящих лекарственных препаратов для неотложной помощи.

У пациентов с аутоимунными заболеваниями, которых лечили циклофосфамидом и Уромитексаном, реакции повышенной чувствительности выявляются с более высокой частотой. У таких пациентов защита мочевого тракта с помощью Уромитексана должна проводиться только после тщательного анализа риск/польза и под тщательным медицинским наблюдением.

В период лечения отмечаются ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче (при проведении цветной реакции на кетоны возможно красновато-фиолетовое окрашивание мочи, которое нестабильно и сразу исчезает при добавлении в мочу ледяной уксусной кислоты).

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до двух месяцев (5 периодов T_1/2 рибавирина) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.

При одновременном применении с интерферонами повышается терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с рибавирином возможно уменьшение эффективности ставудина и зидовудина.

Месна совместима с циклофосфамидом и ифосфамидом, поэтому может вводиться с ними в одном и том же растворе, при этом противоопухолевая активность последних не изменяется.

Препарат не совместим с цисплатином (связывание и инактивация последнего), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с цисплатином.

Месна не оказывает влияния на терапевтическую эффективность доксорубицина. кармустина, цисплатина, метотрексата, винкристина, а также на активность сердечных гликозидов.

Специфический антидот для Уромитексана неизвестен.

Симптомы: тошнота, метеоризм, диарея, головная боль, усталость, боли в конечностях и суставах, недомогание, слабость, депрессия, раздражительность, высыпание, снижение АД, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.