Ривароксабан Лекас и Скинлайт

Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.

Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.

Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА; лечение венозной тромбоэмболии и профилактика ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Заболевания кожи (в т.ч. хронического течения), поддающиеся терапии глюкокортикостероидами для наружного применения:

• псориаз;
• атопический дерматит;
• простой хронический лишай (ограниченный нейродермит);
• экзема;
• зудящие дерматозы;
• укусы насекомых;
• ожоги I степени;
• солнечные ожоги;
• красный плоский лишай;
• дискоидная красная волчанка.

Индивидуальный, в зависимости от показаний.

Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

Наружно. Крем наносят на пораженные участки кожи тонким слоем 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 7-28 дней и зависит от характера и тяжести заболевания. При ограниченном вульгарном псориазе длительность лечения составляет 21 день.

Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

С осторожностью

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м²); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или глюкокортикостероидам;
• розовые угри, периоральный дерматит;
• бактериальная, вирусная (Herpes simplex, Herpes zoster, ветряная оспа), грибковая инфекция кожи;
• туберкулез, сифилис;
• поствакцинальные реакции;
• беременность (лечение обширных участков кожи, длительное лечение);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: нанесение на кожу лица и интертригинозную поверхность кожи, применение окклюзионных повязок, применение на больших участках кожи и/или в течение длительного времени. Длительная терапия глюкокортикостероидами системного действия.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени.

Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит.

Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях.

Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).

Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Местные реакции: жжение, зуд, парестезии, фолликулит, угревая сыпь, атрофия кожи, гипертрихоз, гипопигментация, периоральный дерматит, аллергический контактный дерматит, мацерация кожи, присоединение вторичной инфекции, стрии, потница.

При применении наружных форм глюкокортикостероидов в течение длительного времени и/или для лечения больших участков кожи (общая площадь нанесения больше площади ладони пациента), или с использованием окклюзионных повязок могут возникнуть побочные эффекты, характерные для глюкокортикостероидов системного действия, включая надпочечниковую недостаточность и синдром Кушинга.

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Мометазона фуроат - глюкокортикостероид для местного применения. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противозудное и антиэкссудативное действие. Тормозит высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А2, что обусловливает торможение высвобождения арахидоновой кислоты. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции.

Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на "поздние" реакции аллергии), тормозит развитие "немедленной" аллергической реакции (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления).

Гепарин - антикоагулянт прямого действия, оказывает противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина. Снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Гепарин улучшает микроциркуляцию и активирует тканевый обмен, благодаря этому ускоряет процессы рассасывания гематом и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, клинически это сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80-100%. C_max в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и C_max ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92-95%. V_d составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T_1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч.

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У пациентов лиц с легким (КК ≤80-50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50-30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30-15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Абсорбция крема незначительна. Через 8 ч после нанесения на неповрежденную кожу (без окклюзионной повязки) в системном кровотоке обнаруживается 0.4% мометазона.

Незначительное количество гепарина абсорбируется с поверхности кожи в системный кровоток. C_max гепарина в крови отмечается через 8 ч после аппликации. Выведение гепарина, в основном, происходит через почки, T_1/2 12 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность применения крема для наружного применения Скинлайт во время беременности и лактации не изучена. Глюкокортикостероиды проникают через плацентарный барьер. Назначать при беременности в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; при этом использовать небольшие дозы и применять короткое время.

Глюкокортикостероиды выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применяют у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям.

Противопоказано применение у детей подростков до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, у детей и подростков до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

При применении у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.

При применении на больших участках кожи в течение длительного времени, особенно при использовании окклюзионных повязок, возможно попадание глюкокортикостероидов в системный кровоток и развитие системного действия глюкокортикостероидов. Учитывая это, пациенты должны наблюдаться в отношении признаков подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развития синдрома Кушинга.

В период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию надпочечников. При появлении побочных эффектов лечение следует прекратить и назначить симптоматическую терапию. При присоединении вторичной инфекции противомикробная терапия.

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Пропиленгликоль, входящий в состав препарата, может вызывать раздражение в месте нанесения. В таких случаях следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Следует учитывать, что глюкокортикостероиды способны изменять проявления некоторых заболеваний кожи, что может затруднить постановку диагноза. Кроме того, применение глюкокортикостероидов может быть причиной задержки заживления ран.

При длительной терапии глюкокортикостероидами внезапное прекращение терапии может привести к развитию синдрома рикошета, проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущением жжения. Поэтому после длительного курса лечения отмену препарата следует производить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.

Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней C_max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и C_max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C_max колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.

Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.

После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Данные о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами отсутствуют.

Симптомы: угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, включая вторичную надпочечниковую недостаточность.

Лечение: симптоматическое, при необходимости - коррекция электролитного дисбаланса, отмена препарата (при длительной терапии - постепенная отмена).