Ризендрос и Темомид

• лечение установленного постменопаузного остеопороза;
• лечение остеопороза у мужчин при высоком риске переломов.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией):
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, и запивая обычной водой (>120 мл). Предпочтительно принимать препарат, находясь в положении стоя. После приема таблетки пациенту не следует принимать горизонтальное положение в течение 30 мин.

Препарат необходимо принимать в один и тот же день недели. Всасывание ризедроновой кислоты зависит от приема пищи, поэтому принимать Ризендрос следует не менее чем за 30 мин перед первым приемом пищи, другого лекарственного препарата или напитка (отличного от воды).

Взрослым препарат назначают в дозе 35 мг 1 раз в неделю.

В случае пропуска приема препарата необходимо принять его в тот день, когда пациент об этом вспомнил. Затем следует вернуться к приему 1 таблетки 1 раз в неделю в день обычного приема. Не следует принимать 2 таблетки в один и тот же день.

Во время лечения рекомендуется соблюдение адекватной диеты с достаточным содержанием кальция и витамина D. При необходимости возможно дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Потребность в продолжении терапии следует определять индивидуально у каждого пациента на основании оценки соотношения пользы и риска применения препарата Ризендрос , в особенности после 5 и более лет применения.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин) не требуется коррекции дозы и режима дозирования препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано ввиду недостаточных данных о его эффективности и безопасности.

Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов - не ниже 1500/мкл,
• число тромбоцитов - не менее 100 000/мкл,
• критерий общей токсичности (по шкале Common Toxicity Criteria - СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, критерий общей токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия применяется через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темомид назначают в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл.

Если в цикле 2 доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат применяется и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести общий аназиз крови с подсчетом формулы и количества тромбоцитов. Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темомид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м². Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

• гипокальциемия;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. в анамнезе), у пациентов с нарушением функции пищевода в анамнезе (таких как стриктура или ахалазия);
• при невозможности находиться в вертикальном положении, по крайней мере, 30 мин после приема таблетки.

• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;
• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

• пожилой возраст (старше 70 лет);
• выраженная почечная или печеночная недостаточность;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Большая часть нежелательных эффектов, наблюдаемых в ходе клинических исследований, были от легкой до умеренной степени тяжести, и, как правило, не требовали прекращения терапии.

Нежелательные явления перечислены ниже с условным разделением на следующие группы: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, абдоминальные боли, диарея; нечасто - гастрит, эзофагит, дисфагия, дуоденит, язва пищевода; редко - глоссит, стриктура пищевода; частота неизвестна - тяжелые нарушения функции печени (в большинстве сообщаемых случаев пациенты также получали другие препараты, способные вызвать нарушения функции печени).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, астения, повышенная утомляемость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечные боли; редко - судороги икроножных мышц; очень редко - остеонекроз челюсти (после экстракции зуба или воспаления полости рта).

Со стороны органов чувств: нечасто - ирит (гиперемия склеры, боль в глазах); редко - амблиопия, нечеткость зрительного восприятия, сухость слизистой оболочки глаз, звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: инфекции (в т.ч. мочевыводящих путей), повышение АД; частота неизвестна - выпадение волос, незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфатов.

Перечисленные ниже нежелательные явления, описанные в литературе и отмеченные при приеме Темомида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10 %), часто (>1 %, <10 %). нечасто (>0.1 %, <1 %), редко (>0,01 %, <0,1 %) и очень редко (<0,01 %).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые).

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения, лимфопсния, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердца: часто - отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния; нечасто - повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия. стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, изменение цвета языка.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, ACT, ферментов печени.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; редко - пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствителыюсти (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз полости рта, инфекция, вызванная Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, судороги, ухудшение памяти, периферическая нейропатия, парестезии, афазия, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, амнезия, атаксия, нарушение походки, нарушение координации, гемипарез, гемиплегия, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - дерматит, сухость кожи, отек лица; нечасто - реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение; нечасто - приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - анорексия. запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса, гиперкалиемия; нечасто - гипергликемия, гипокалиемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: часто - кашель, одышка; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; редко - пневмонит, интсрстициальный пневмонит, фиброз легких.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): часто - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд); очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, анафилаксия, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; нечасто - заболевания, вызванные Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром, другая инфекция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, костно-мышечная боль, миалгия. мышечная слабость, боль в спине, миопатия.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль, судороги; часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия, головокружение, нарушение равновесия, нарушение координации, атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, афазия, дисфазия, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, тремор, галлюцинации, амнезия, гемиплегия, гиперестезия.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения, боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - Синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): нечасто - импотенция, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит, боль в молочной железе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, отек лица.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - лихорадка, озноб, болевой синдром, лучевое поражение, астения, ухудшение состояния.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения. лейкопения, анемия; редко - миелодиспластический синдром; очень редко - продолжительная панцитопения с риском развития апластической анемии. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно при глиоме и 20% и 22% соответственно при меланоме. Госпитализация больного и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % - при меланоме. Угнетение костного мозга развивапось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны сердца: часто - отеки ног; нечасто - сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен; нечасто - отеки, в т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, анорексия. запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса.

Со стороны печени и желчного пузыря: часто - повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы; нечасто - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы (включая реакции гиперчувствительности): очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, экзантему, эритродермию, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), злокачественную экссудативную эритему (синдром Стивснса-Джонсона).

Инфекционные заболевания: редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii.

Со стороны нервной системы (включая психические нарушения): очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны репродуктивной системы (включая заболевания молочных желез): очень редко - необратимое бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд, алопеция, петехии.

Злокачественные новообразования: очень редко - вторичные злокачественные процессы, включая лейкемию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто - увеличение массы тела.

Ингибитор костной резорбции. Относится к группе бисфосфонатов, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, снижает костную резобрцию, стимулирует остеогенез.

Ризедроновая кислота связывается с гидроксиапатитом на клеточном уровне и подавляет функцию остеокластов, снижает костную резорбцию. Время достижения максимального терапевтического эффекта - 3-6 мес, продолжительность терапевтического действия - 12 мес.

Темомид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).

Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Всасывание

Всасывание препарата после приема внутрь относительно быстрое, и составляет приблизительно 1 ч. Средняя биодоступность препарата - 0.63%, снижается при приеме пищи.

Распределение и метаболизм

Связывание белками плазмы - 24%. V_d - 6.3 л/кг. Нет данных, подтверждающих системный метаболизм ризедроновой кислоты.

Выведение

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками в течение 24 ч. Средний почечный клиренс составляет 105 мл/мин и средний общий клиренс составляет 122 мл/мин. Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом и клиренсом креатинина.

Неабсорбированная ризедроновая кислота выводится через кишечник в неизмененном виде.

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. C_max активного вещества в плазме достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием препарата Темомид вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33 % и уменьшение площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 9 %. После перорального приема препарата Темомид средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Действующее вещество препарата Темомид - темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Объем распределения (V_d) не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %).

Выведение

Быстро выводится из организма почками. T_1/2 активного вещества составляет примерно 1,8 ч. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Отсутствуют достаточные данные о применении ризедроната натрия у беременных женщин. Экспериментальные исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях у животных было отмечено, что небольшое количество ризедроната натрия выделяется с грудным молоком.

Ризедронат натрия не следует применять при беременности и в период лактации.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Перед началом терапии препаратом необходимо провести коррекцию гипокальциемии, а также другой патологии, оказывающей влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушение функции паращитовидных желез, дефицит витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

Эффективность бисфосфонатов в лечении постменопаузного остеопороза была доказана у пациентов с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или ранее имевшимися переломами. Пожилой возраст или наличие клинических факторов риска переломов сами по себе не являются достаточными критериями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

Применение бисфосфонатов ассоциировано с возникновением эзофагита, гастрита, язв пищевода и гастродуоденальных язв. Поэтому препарат Ризендрос следует применять с осторожностью:

• у пациентов, которые имеют в анамнезе нарушения функции пищевода, замедляющие пищеводный транзит или опорожнение (например, стриктуру или ахалазию пищевода);
• у пациентов, которые не могут оставаться в вертикальном положении в течение как минимум 30 мин после приема таблетки;
• у пациентов с активными или недавними заболеваниями пищевода или верхних отделов ЖКТ (включая установленный диагноз пищевода Барретта).

Следует предупреждать пациентов о необходимости строгого соблюдения инструкции по дозированию препарата Ризендрос и проявлять настороженность относительно любых признаков или симптомов со стороны пищевода. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью в случаях, если у них развиваются симптомы раздражения пищевода, такие как дисфагия, боли при глотании, загрудинная боль или впервые появившаяся/усугубившаяся изжога.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти после экстракции зуба и/или локального инфицирования (включая остеомиелит) у онкологических пациентов. До начала лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, низкий уровень гигиены полости рта) следует проводить стоматологическое обследование с соответствующим терапевтическим лечением зубов. Во время лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств.

Пища, напитки (кроме обычной воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий) препятствуют всасыванию бисфосфонатов, поэтому их не следует принимать одновременно с препаратом Ризендрос .

На фоне терапии бисфосфонатами сообщалось об атипичных подвертлужных и диафизарных переломах бедра преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти переломы возникали после минимальной травмы либо без нее. Во время обследования пациента при подозрении на наличие атипичного перелома бедра следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенту следует рекомендовать сообщать о любой боли в области бедренной кости, тазобедренного сустава или паха. Каждого пациента с наличием в клинической картине таких симптомов следует обследовать на предмет атипичного перелома бедра.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Ризендрос на способность управлять транспортными средствами и занятие видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако препарат в редких случаях может вызывать головокружение, астению и повышенную утомляемость, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темомид, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели препарата Темомид у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темомид у больных с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что больным даже с тяжелой степенью нарушения функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темомид таким пациентам следует проявлять осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пациентам пожилого возраста Темомид следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темомидом, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темомидом, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию препарата.

Отсутствуют клинически значимые взаимодействия с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонового насоса, антацидными лекарственными средствами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, ГКС, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами, сердечными гликозидами.

Препарат совместим с препаратами для ЗГТ.

Прием препарата Темомид совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином. карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темомид совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Симптомы (потенциально возможны): гипокальциемия.

Лечение: прием молока, назначение антацидов, содержащих магний, кальций или алюминий. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка.

При использовании препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.