Ринза и Талценна

• симптоматическое лечение "простудных заболеваний", ОРВИ (в т.ч. гриппа (лихорадочный синдром, болевой синдром, ринорея).

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет назначают по 1 таб. 3-4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 таб. Курс лечения - не более 5 дней.

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых лекарственных препаратов.

Пациенты для лечения рака молочной железы талазопарибом должны быть отобраны на основании подтвержденного наличия герминальных мутаций в генах BRCA, определенных с использованием валидированного метода в лаборатории, имеющей опыт проведения подобных исследований.

Пациенты с мутациями в генах BRCA должны пройти генетическое консультирование в соответствии с локальными рекомендациями.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза - 1 мг 1 раз/сут. Лечение проводится до прогрессирования заболевания либо развития неприемлемой токсичности.

• выраженный атеросклероз коронарных артерий;
• артериальная гипертензия;
• портальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• одновременный прием трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, бета-адреноблокаторов (в т.ч. в течение 2 недель после отмены ингибиторов МАО);
• одновременный прием препаратов, содержащих активные входящие в состав препарата Ринза ;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 15 лет;
• алкоголизм;
• повышенная чувствительность к кофеину, хлорфенирамину, парацетамолу, фенилэфрину или другим компонентам препарата.

С осторожностью

При патологии сердца, заболеваниях щитовидной железы, феохромоцитоме, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземе, хроническом бронхите, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемолитической анемии, заболеваниях крови, остром гепатите, врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), заболеваниях печени, печеночной и/или почечной недостаточности, одновременном приеме препаратов, способных отрицательно влиять на печень (барбитураты, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, изониазид, зидовудин и другие индукторы микросомальных ферментов печени), пилородуоденальной обструкции, стенозирующей язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, глаукоме, эпилепсии, затруднении мочеиспускания и/или гиперплазии предстательной железы, а также лицами с дефицитом потребляемых калорий с пищей, препарат Ринза можно применять с осторожностью после консультации с врачом.

Повышенная чувствительность к талазопарибу, нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; необходимость проведения гемодиализа; дети и подростки в возрасте до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир. саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-гликопротеина, ингибиторов BCRP (включая куркумин и циклоспорин) во время терапии талазопарибом.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, нарушение засыпания, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, диспепсия, диарея, гепатотоксическое действие.

Со стороны органов чувств: мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (почечная колика, глюкозурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), затруднение мочеиспускания.

Прочие: сухость слизистой оболочки полости рта и носа, фарингит, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов: серьезные кожные реакции очень редко - острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП; острое состояние с развитием гнойничковых высыпаний; характеризуется лихорадкой и диффузной эритемой, сопровождающейся жжением и зудом; может возникнуть отек лица, рук и слизистых), синдром Стивенса-Джонсона (ССД; злокачественная экссудативная эритема; тяжелая форма многоформной эритемы, при которой возникают пузыри на слизистой оболочке полости рта, горла, глаз, половых органов, других участках кожи и слизистых оболочек), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН, синдром Лайелла; синдром является следствием обширного апоптоза кератиноцитов, что приводит к отслойке обширных участков кожи в местах дермоэпидермального соединения; пораженная кожа имеет вид ошпаренной кипятком).

Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении лекарственного препарата, были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), отдельные сообщения неуточненной частоты (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, фиксированная эритема.

Со стороны нервной системы: очень редко - бессонница, чувство тревоги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - абдоминальная боль, диарея, рвота, повышение уровня трансаминаз*.

* Невысокий подъем уровня трансаминаз может наблюдаться у некоторых пациентов, применяющих парацетамол в рекомендуемых дозах; этот подъем не сопровождается печеночной недостаточностью и обычно разрешается с продолжением лечения или прекращением приема парацетамола.

При развитии одного из описанных выше побочных эффектов, пациент должен прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто -
лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, тошнота, боль в животе; часто - стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость.

Комбинированный препарат.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. Уменьшает болевой синдром, наблюдающийся при простудных заболеваниях - боль в горле, головную боль, мышечную и суставную боль, снижает высокую температуру.

Фенилэфрин - альфа₁-адреномиметик. Оказывает сосудосуживающее действие, уменьшает отек и гиперемию слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей и придаточных пазух носа.

Хлорфенамин - блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, оказывает противоаллергическое действие, уменьшает отечность и гиперемию слизистых оболочек полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа, устраняет зуд глаз, носа и горла, уменьшает экссудативные проявления.

Кофеин обладает стимулирующим влиянием на ЦНС, что приводит к уменьшению усталости и сонливости, к повышению умственной и физической работоспособности.

Противоопухолевое средство. Талазопариб является мощным ингибитором ферментов семейства поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP) - PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARPи формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счете, вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена BRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень γН2АХ и апоптоз клеток опухоли.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 мкг до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз. После многократного ежедневного приема 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое AUC и C_max талазопариба в плазме крови и C_ss^max находились в диапазоне от 126 (107) нг×ч/мл до 208 (37) нг×ч/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл соответственно. После многократного ежедневного приема C_ss в плазме достигалась в течение 2-3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг 1 раз/сут находилась в диапазоне от 2.3 до 5.2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP.

После приема талазопариба внутрь медиана времени до достижения C_max составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приема препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69%. Прием пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. Популяционный средний кажущийся объем распределения талазопариба (V_ss/F) составлял 420 л. Связывание с белками составляет приблизительно 74% в диапазоне концентраций от 0.01 мкМ до 1 мкМ. Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь [¹⁴С] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и кале не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введенной дозы.

Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-гликопротеин участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный T_1/2 талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) ч, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6.5 (31%) л/ч. У 6 пациенток с распространенными солидными опухолями, получивших однократную дозу [¹⁴С] талазопариба перорально, в среднем 69% (±8.6%) и 20% (± 5.5) от всей введено радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно. Выделение неизмененного талазопариба почками являлось основным путем выведения, составляя 55% от введенной дозы, тогда как количество неизмененного талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

В связи с отсутствием клинических данных, безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому назначение препарата данной категории пациентов противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

В период лечения следует воздержаться от приема алкоголя, снотворных и анксиолитических (транквилизаторы) лекарственных средств. Не принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими парацетамол, а также с кофеинсодержащими препаратами и продуктами.

Если симптомы заболевания ухудшаются, сохраняются или возникают новые симптомы после 5 дней применения препарата, следует прекратить его прием и проконсультироваться с врачом.

Препарат может вызывать сонливость.

Пациенты с патологией сердца и заболеванием щитовидной железы не должны принимать препарат без консультации врача.

Препарат содержит компоненты, способные вызывать аллергические реакции (метилпарагидроксибензоат натрия и краситель пунцовый [Понсо 4R]), в т.ч. отсроченные.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности - его не следует выбрасывать в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (<1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.

Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы. Может потребоваться поддерживающая терапия, которая может включать трансфузии крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.

Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0.3%) пациентов с солидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтвержден, прием талазопариба следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных препаратов, этанола.

Антидепрессанты, противопаркинсонические средства, антипсихотические средства, фенотиазиновые производные – повышают риск развития задержки мочи, сухости во рту, запоров. ГКС увеличивают риск развития глаукомы.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Метоклопрамид и домперидон увеличивают, а колестирамин снижает скорость всасывания парацетамола.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических препаратов.

При одновременном назначении с барбитуратами, дифенином, карбамазепином, рифампицином изониазидом, зидовудином и другими индукторами микросомальных ферментов печени, повышается риск развития гепатотоксического действия парацетамола.

При совместном применении хлорамфеникола и парацетамола T_1/2 хлорамфеникола может увеличиваться. У большинства пациентов длительно принимающих варфарин, редкое использование парацетамола, как правило, мало или вообще не влияет на МНО. Однако при продолжительном регулярном использовании парацетамол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина), что увеличивает риск кровотечений.

Однократный прием большой дозы кофеина способствует увеличению экскреции лития почками. Резкое прекращение приема кофеина может привести к увеличению концентрации лития в сыворотке крови.

Хлорфенамин одновременно с ингибиторами МАО, фуразолидоном может привести к гипертоническому кризу, возбуждению, гиперпирексии.

Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и другими сердечными гликозидами может увеличить риск развития аритмии и инфаркта миокарда.

Фенилэфрин при приеме с ингибиторами МАО может приводить к повышению АД. Фенилэфрин снижает эффективность действия бета-адреноблокаторов и антигипертензивных препаратов.

Трициклические антидепрессанты усиливают адреномиметическое действие фенилэфрина, одновременное назначение галотана повышает риск развития желудочковой аритмии. Снижает гипотензивное действие гуанетидина, который, в свою очередь, усиливает альфа-адреномиметическую активность фенилэфрина.

Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортеров лекарственных препаратов P-гликопротеина и BCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизмененном виде.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема ингибитора P-гликопротеина итраконазола в дозе 100 мг 2 раза/сут и однократного приема талазопариба в дозе 0.5 мг наблюдалось увеличение AUC_inf и C_max талазопариба приблизительно на 56% и 40%, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0.5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-гликопротеина повышает экспозицию талазопариба на 45% по сравнению с применением только талазопариба. Одновременного применения сильных ингибиторов P-гликопротеина (включая, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-гликопротеина избежать невозможно, необходимо снизить дозу талазопариба.

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приема индуктора P-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг и однократного приема талазопариба в дозе 1 мг наблюдалось увеличение C_max талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUC_inf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-гликопротеина рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействий между лекарственными средствами. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако влияние других индукторов P-гликопротеина на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-гликопротеина (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.

При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.

В случае передозировки пациент должен немедленно обратиться к врачу. Быстрое оказание медицинской помощи является критически важным, даже если не наблюдается каких-либо признаков или симптомов.

Кофеин

Симптомы острой передозировки: абдоминальная боль, рвота, приливы крови к лицу, лихорадка, озноб, возбуждение, бессонница, раздражительность, потеря аппетита, слабость, тремор, повышенный мышечный тонус, состояние измененного сознания, бред, галлюцинации, повышение артериального давления с последующей гипотензией, тахикардия, тахипноэ, повышение диуреза, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, судороги, миоклония и рабдомиолиз, наджелудочковые и желудочковые аритмии.

Симптомы хронической интоксикации кофеином "кофеинизм": раздражительность, бессонница, беспокойство, эмоциональная лабильность, хроническая боль в животе.

Хлорфенамин

Симптомы: угнетение ЦНС, гипертермия, антихолинергический синдром (мидриаз, приливы крови к лицу, лихорадка сухость во рту, задержка мочи, парез кишечника), тахикардия, гипотензия, гипертензия, тошнота, рвота, возбуждение, дезориентация, галлюцинации, психоз, судороги, аритмии. Редко у пациентов с ажитацией, судорогами или у пациентов в коме развивается рабдомиолиз и почечная недостаточность.

Фенилэфрин

Симптомы: тошнота, рвота, раздражительность, возбуждение, бессонница, психоз, судороги, тремор, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, рефлекторная брадикардия, кровоизлияние в мозг, парестезия.

Парацетамол

Симптомы: проявляются после приема свыше 7.5-10 г в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота; анорексия, абдоминальная боль; увеличение протромбинового времени, нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз (в т.ч. лактоацидоз). Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки: повышение активности печеночных трансаминаз, гепатонекроз. В тяжелых случаях – печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома. Редко печеночная недостаточность развивается молниеносно и может осложняться почечной недостаточностью (тубулярный некроз).

Порог передозировки может быть снижен у пожилых пациентов и детей, у пациентов, принимающих определенные лекарства (например, индукторы микросомальных ферментов печени), алкоголь или страдающих истощением.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля в первые 6 ч после передозировки, введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина и ацетилцистеина) определяется концентрацией парацетамола в крови, а также временем, прошедшим после его приема. Симптоматическая терапия.

Со стороны системы кроветворения: передозировка парацетамола у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может вызвать гемолитическую анемию.