Агрилин и Циклогемал

• повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик:

• возраст > 60 лет;
• содержание тромбоцитов > 1000 х 10⁹/л;
• наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Лечение и профилактика кровотечений вследствие повышения общего фибринолиза (злокачественные новообразования поджелудочной железы, предстательной железы; операции на органах грудной клетки; кровотечения при беременности, послеродовые кровотечения, ручное отделение последа; лейкоз; заболевания печени; осложнения терапии стрептокиназой и местного фибринолиза (маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, кровотечения после простатэктомии, конизации шейки матки по поводу карциномы, экстракции зуба у больных с геморрагическим диатезом).

Наследственный ангионевротический отек.

Лечение препаратом Агрилин должен начинать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут перорально в 2 приема по 0,5 мг.

Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600 х 109/л, оптимальный уровень - между 150 х 109/л и 400 х 109/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 0,5 мг/сут в течение недели, и максимальная разовая доза не должна превышать 2,5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует измерять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14 - 21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе препарата 1 - 3 мг/сут.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Наблюдаемое различие фармакокинетики препарата у пожилых и более молодых пациентов не требует коррекции начальной дозы или коррекции процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Тем не менее, у этой группы пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в два раза чаще (в основном возникали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).

Нарушение функции почек

Поскольку в настоящее время нет данных о фармакокинетике препарата Агрилин у пациентов с нарушением функции почек, перед применением препарата Агрилин у таких пациентов следует сопоставить пользу и возможный риск лечения.

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике препарата Агрилин у пациентов с нарушением функции печени. Тем не менее, поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, то можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Поэтому анагрелид не рекомендуется принимать больным с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Перед применением анагрелида у больных со слабым нарушением функции печени следует сопоставить возможную пользу и возможный риск лечения.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

Применяют внутрь и в/в капельно или струйно медленно. Дозу, способ и схему применения, продолжительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени;
• умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/мин);
• ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять препарат у детей до 7 лет;
• гиперчувствительность к анагрелиду или любому вспомогательному компоненту препарата.

Повышенная чувствительность к транексамовой кислоте; хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/ 1,73м²); венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов и др.) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами; фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома); судороги в анамнезе; приобретенное нарушение цветового зрения; субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга); лечение меноррагии у пациенток в возрасте до 16 лет; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью

Гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии); пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии); ДВС-синдром; наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях; пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов); одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбинового комплекса) или антиингибиторного коагулянтного комплекса; пациенты, получающие терапию антикоагулянтами.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями были: головная боль (частота 14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).

Частоту нежелательных побочных реакций определяли следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые ( от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые: анемия; нечастые: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые: задержка жидкости; нечастые: отек, снижение массы тела; редкие: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые: головная боль; частые: головокружение; нечастые: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редкие: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов зрения: редкие: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: редкие: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: сердцебиение, тахикардия; нечастые: застойная сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редкие: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотония.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редкие: гипертония легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые: повышение активности печеночных ферментов; неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые: сыпь; нечастые: алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редкие: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: нечастые: импотенция; редкие: ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые: утомляемость; нечастые: боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редкие: астения, боль, гриппоподобный синдром.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: редкие: повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные аллергические реакции, в т. ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, в т.ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД; очень редко — артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна — острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, в т. ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко — головокружение; судороги.

Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плоидности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших препарат.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Дети

Возможно применение анагрелида у детей с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. «Противопоказания»)

После перорального приема анагрелида около 70% вещества всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак дозы 0,5 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час; период полувыведения составляет примерно 1,3 часа. В диапазоне доз 0,5 -2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2; менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает C_max анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) на 20%. C_max активного метаболита снижается сильнее - на 29%, но площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) метаболита при этом не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и площади под кривой «концентрация - время» (AUC), нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшему уровню воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс препарата в молодом возрасте.

Пожилые пациенты

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами с эссенциальной тромбоцитемией (65 - 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22 - 50 лет) свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и лощади под кривой «концентрация - время» (AUC) у них больше на 36% и 61% соответственно, а C_max в плазме крови и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены меньшим местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пожилых больных.

После приема внутрь абсорбируется 30-50% дозы. Связывание с белками плазмы - менее 3%. Транексамовая кислота распределяется в тканях относительно равномерно (исключение - спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной); проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Начальный V_d - 9-12 л. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме - до 7-8 ч. Метаболизируется незначительно. Идентифицировано 2 метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные. AUC имеет трехфазную форму с T_1/2 в конечной фазе - 3 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч). Выводится почками - более 95 % в неизмененном виде в течение первых 12 ч.

После в/в введения в дозе 10 мг/кг в течение 24 ч путем клубочковой фильтрации выводится около 90% транексамовой кислоты.

Беременность

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.

Агрилин не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины, способные к деторождению, должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, и из-за возможности развития неблагоприятных реакций у грудных детей следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Агрилин.

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью. Ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять препарат у детей до 7 лет.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов транексамовой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм транексамовой кислоты.

Препарат Агрилин содержит 53,7 мг лактозы моногидрата и 65,8 мг лактозы безводной в каждой капсуле; это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам с непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, врожденной недостаточностью лактазы.

Нарушение функции печени

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Препарат не рекомендуется применять при повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Нарушение функции почек

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), измерение уровня печеночных ферментов: АЛТ (АЛТ) и АСТ (ACT), а так же оценку функции почек (определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови).

Тромбоциты

Содержание тромбоцитов обычно повышается через 4 дня после отмены препарата Агрилин и возвращается к исходному уровню через 10 - 14 дней.

Сердечно-сосудистая система

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтвержденным заболевание сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если возможная польза от лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и оказывает положительное инотропное действие, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхо- и электрокардиографию. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы (ФДЭ III). Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, в том числе милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

С осторожностью следует применять в комбинации с гепарином и антикоагулянтами у пациентов с нарушениями свертывающей системы и при тромбозах (тромбоз сосудов головного мозга, инфаркт миокарда, тромбофлебит) или угрозе их развития.

Перед началом и в процессе лечения необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветового зрения, состояние глазного дна, измерение внутриглазного давления, оценка полей зрения). Если на фоне приема транексамовой кислоты отмечается нарушение зрения, необходимо прекратить терапию и проконсультироваться с врачом.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, длительное время получающих препараты транексамовой кислоты, необходим регулярный лабораторный контроль функции печени.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.

У пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т. ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них "нерастворимого сгустка" вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов.

У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, лечение следует проводить под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения транексамовой кислоты пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрилида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на анагрелид

• Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.

Влияние анагрелида на другие препараты

• Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.

• Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в том числе инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.

• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

• В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

• Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в день вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в день может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.

• У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей

• Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на уровень его системного воздействия.

• Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Одновременное применение транексамовой кислоты с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда).

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновым комплексом) или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, ампициллином-сульбактамом, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии.

Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние больного, включая измерение содержания тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления нормальных показателей содержания тромбоцитов.

В дозах, превышающих рекомендуемые, препарат Агрилин иногда вызывал снижение артериального давления. Однократное введение дозы 5 мг может привести к снижению артериального давления, обычно сопровождающимся головокружением.