Агрилин и Плерифор

• повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик:

• возраст > 60 лет;
• содержание тромбоцитов > 1000 х 10⁹/л;
• наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Взрослые

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ пациентам с лимфомой или множественной миеломой.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями: при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии), или
для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение препаратом Агрилин должен начинать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут перорально в 2 приема по 0,5 мг.

Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600 х 109/л, оптимальный уровень - между 150 х 109/л и 400 х 109/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 0,5 мг/сут в течение недели, и максимальная разовая доза не должна превышать 2,5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует измерять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14 - 21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе препарата 1 - 3 мг/сут.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Наблюдаемое различие фармакокинетики препарата у пожилых и более молодых пациентов не требует коррекции начальной дозы или коррекции процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Тем не менее, у этой группы пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в два раза чаще (в основном возникали нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).

Нарушение функции почек

Поскольку в настоящее время нет данных о фармакокинетике препарата Агрилин у пациентов с нарушением функции почек, перед применением препарата Агрилин у таких пациентов следует сопоставить пользу и возможный риск лечения.

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике препарата Агрилин у пациентов с нарушением функции печени. Тем не менее, поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, то можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Поэтому анагрелид не рекомендуется принимать больным с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Перед применением анагрелида у больных со слабым нарушением функции печени следует сопоставить возможную пользу и возможный риск лечения.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

Лечение плериксафором должен проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических прогениторных клеток.

Вводят п/к.

Доза составляет 0.24 мг/кг/сут . Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

• умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции печени;
• умеренно выраженное или тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/мин);
• ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять препарат у детей до 7 лет;
• гиперчувствительность к анагрелиду или любому вспомогательному компоненту препарата.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями были: головная боль (частота 14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).

Частоту нежелательных побочных реакций определяли следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые ( от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые: анемия; нечастые: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые: задержка жидкости; нечастые: отек, снижение массы тела; редкие: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые: головная боль; частые: головокружение; нечастые: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редкие: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов зрения: редкие: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: редкие: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: сердцебиение, тахикардия; нечастые: застойная сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редкие: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотония.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редкие: гипертония легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно: аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые: повышение активности печеночных ферментов; неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые: сыпь; нечастые: алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редкие: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы: нечастые: импотенция; редкие: ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые: утомляемость; нечастые: боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редкие: астения, боль, гриппоподобный синдром.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: редкие: повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - метеоризм, боли в животе, рвота, вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсия, гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, костно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте инъекции; часто - усталость, недомогание.

Со стороны системы кроветворения: при пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении плериксафора с Г-КСФ, что следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плоидности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших препарат.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Дети

Возможно применение анагрелида у детей с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. «Противопоказания»)

Плериксафор представляет собой производное бициклима и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора. Плериксафор блокирует связывание CXCR4 с его лигандом SDF-1α, фактором стромальных клеток-1α, также известным как CXCL12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его лигандом, которое приводит к появлению в системном кровотоке как зрелых, так и полипотентных клеток. CD34+ клетки, мобилизованные с помощью плериксафора, являются функциональными и способными к приживлению, с долгосрочным потенциалом восстановления популяции.

После перорального приема анагрелида около 70% вещества всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак дозы 0,5 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час; период полувыведения составляет примерно 1,3 часа. В диапазоне доз 0,5 -2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2; менее 1% принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизмененном виде. Обнаружены два метаболита анагрелида - 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 - 35% принятой дозы анагрелида.

Анализ фармакокинетики анагрелида у здоровых добровольцев показал, что прием пищи снижает C_max анагрелида в плазме крови на 14%, но увеличивает площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) на 20%. C_max активного метаболита снижается сильнее - на 29%, но площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) метаболита при этом не изменяется.

Признаков накопления анагрелида в плазме крови не обнаружено. Также не выявлено влияние анагрелида на собственный клиренс.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7-14 лет свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и площади под кривой «концентрация - время» (AUC), нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшему уровню воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс препарата в молодом возрасте.

Пожилые пациенты

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами с эссенциальной тромбоцитемией (65 - 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22 - 50 лет) свидетельствуют о том, что величины C_max анагрелида в плазме крови и лощади под кривой «концентрация - время» (AUC) у них больше на 36% и 61% соответственно, а C_max в плазме крови и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида - меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены меньшим местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пожилых больных.

Фармакокинетику плериксафора изучали у пациентов с лимфой и множественной миеломой с применением клинической дозы (0.24 мг/кг) после предварительного лечения Г-КСФ (10 мкг/кг 1 раз/сут в течение от 2 до 4 дней, при необходимости курс продлевали до 7 дней).

Плериксафор быстро всасывается после п/к введения, C_max достигается приблизительно через 30-60 мин. После п/к введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг, которому предшествовало предварительное лечение Г-КСФ в течение 4 дней подряд, C_max плериксафора в плазме крови и среднее значение AUC составили 887 ±217 нг/мл и 4337 ± 922 нг ч/мл соответственно.

Связывание плериксафора с белками плазмы человека умеренное - до 58%. Кажущийся V_d плериксафора у людей составляет 0.3 л/кг, это указывает на то, что плериксафор в значительной степени распределяется во внесосудистом пространстве, но не ограничен им.

Выводится главным образом почками. После введения плериксафора в дозе 0.24 мг/кг массы тела здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, примерно 70% выводилось с мочой в неизмененном виде в течение первых 24 ч после введения. T_1/2 составляет 3-5 ч.

Беременность

Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у препарата репродуктивной токсичности.

Агрилин не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при развитии беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

В период лечения анагрелидом женщины, способные к деторождению, должны пользоваться надежными средствами контрацепции.

Лактация

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. Поскольку многие препараты выводятся с грудным молоком, и из-за возможности развития неблагоприятных реакций у грудных детей следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Агрилин.

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью. Ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности не рекомендуется применять препарат у детей до 7 лет.

Препарат Агрилин содержит 53,7 мг лактозы моногидрата и 65,8 мг лактозы безводной в каждой капсуле; это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам с непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, врожденной недостаточностью лактазы.

Нарушение функции печени

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Препарат не рекомендуется применять при повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Нарушение функции почек

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), измерение уровня печеночных ферментов: АЛТ (АЛТ) и АСТ (ACT), а так же оценку функции почек (определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови).

Тромбоциты

Содержание тромбоцитов обычно повышается через 4 дня после отмены препарата Агрилин и возвращается к исходному уровню через 10 - 14 дней.

Сердечно-сосудистая система

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтвержденным заболевание сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если возможная польза от лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и оказывает положительное инотропное действие, поэтому перед началом лечения рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхо- и электрокардиографию. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы (ФДЭ III). Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, в том числе милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Плериксафор и Г-КСФ применяли при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению плериксафора в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, применяемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора.

Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения плериксафора следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай применения плериксафора у пациентов, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл.

Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза.
При применении плериксафора в комбинации с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 мин после каждого применения. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности.

В связи с возможностью развития вазовагальных реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения плериксафора.

У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку у некоторых пациентов наблюдалось головокружение, утомляемость или вазовагальные реакции, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности. При появление описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрилида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на анагрелид

• Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.

Влияние анагрелида на другие препараты

• Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по этому же механизму, например, с теофиллином.

• Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в том числе инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.

• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

• В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.

• Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в день вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в день может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.

• У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей

• Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на уровень его системного воздействия.

• Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии.

Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние больного, включая измерение содержания тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления нормальных показателей содержания тромбоцитов.

В дозах, превышающих рекомендуемые, препарат Агрилин иногда вызывал снижение артериального давления. Однократное введение дозы 5 мг может привести к снижению артериального давления, обычно сопровождающимся головокружением.