Рипэг и Тенонорм

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

• артериальная гипертензия.

Внутрь. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз 4 составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3 г). Курс лечения - 1-3 мес.

При артериальной гипертензии в начале терапии взрослым Тенонорм назначают по 1 таб., содержащей 50 мг атенолола, 1 раз/сут. При недостаточной выраженности терапевтического эффекта назначают Тенонорм по 1 таб., содержащей 100 мг атенолола, 1 раз/сут. Дальнейшее увеличение дозы не показано (т.к. с увеличением дозы дальнейшего снижения АД либо не происходит, либо оно незначительно). При необходимости может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат.

Отмену препарата после продолжительного лечения следует проводить постепенно.

Пациентам пожилого возраста часто требуется более низкая доза препарата (1/2 таб., содержащей 50 мг атенолола).

Пациентам с нарушениями функции почек Тенонорм следует назначать с осторожностью.

Желтуха; острый гепатит; неврит зрительного нерва; детский возраст; повышенная чувствительность к компонентам препарата, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации.

С осторожностью

Эпилепсия, психоз, подагра, пожилой возраст.

• выраженная брадикардия;
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия;
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения периферического кровообращения;
• AV-блокада II и III степени;
• СССУ;
• феохромоцитома;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• стенокардия Принцметала;
• бронхиальная астма;
• обструктивный бронхит;
• сахарный диабет;
• гипокалиемия;
• подагра;
• миастения;
• острый гепатит;
• острая почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью назначают Тенонорм пациентам с AV-блокадой I степени, больным с бронхообструктивным синдромом. В случае ухудшения бронхиальной проходимости вследствие приема Тенонорма назначают терапию бета-адреномиметиками (например, сальбутамолом).

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, усиление симптомов сердечной недостаточности, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться обмороком; возможно появление сердечных аритмий (в т.ч. AV-блокады), проявление симптома перемежающейся хромоты, возникновение синдрома Рейно.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: спутанность сознания, головокружение, головная боль, эмоциональная лабильность, острый психоз, галлюцинации, парестезии, нарушение сна, повышенная утомляемость, апатия, дезориентация, нарушения зрения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту; редко – повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гепатотоксичность с явлениями внутрипеченочного холестаза, тошнота (связанная с приемом хлорталидона), запор, диарея, панкреатит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, агранулоцитоз, эозинофилия.

Дерматологические реакции: алопеция, псориазоподобные кожные реакции, обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм может возникать у пациентов, страдающих бронхиальной астмой или имеющих в анамнезе указания на бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипонатриемия (связанная с приемом хлорталидона), гипокалиемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Прочие: снижение потенции, увеличение количества антиядерных антител, хотя клиническое значение данного факта не ясно.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Эффект обусловлен действием входящих в состав препарата компонентов.

Атенолол – кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, действующий преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца. Селективность снижается с повышением дозы. Уменьшает автоматизм синусового узла, урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда, снижает потребность миокарда в кислороде. Атенолол не обладает внутренним симпатомиметическим и мембраностабилизирующим эффектами.

Хлорталидон – нетиазидный сульфонамидный диуретик, усиливает выведение натрия и хлора. Увеличивает выведение калия, магния и бикарбоната.

Сочетание атенолола с хлорталидоном является возможным и как правило, более эффективным, чем применение каждого из компонентов.

Антигипертензивный эффект Тенонорма сохраняется в течение 24 ч после разового приема внутрь одной суточной дозы.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Одновременное применение хлорталидона и атенолола оказывает незначительное воздействие на фармакокинетику каждого из них.

Атенолол

Всасывание

После приема препарата внутрь атенолол абсорбируется из ЖКТ на 50%. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема препарата.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови примерно 6-16%.

Метаболизм и выведение

Не подвергается выраженному печеночному метаболизму.

Более 90% абсорбированного атенолола выводится в неизмененном виде, преимущественно с мочой. T_1/2 составляет 6-9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 может увеличиваться в случаях выраженной почечной недостаточности.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон абсорбируется из ЖКТ на 60%, C_max в плазме крови отмечена примерно через 12 ч после приема препарата.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови примерно на 75%.

Выведение

T_1/2 составляет примерно 50 ч. Выводится главным образом с мочой.

Лечение во время беременности и в период лактации может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению кожного зуда, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Атенолол, входящий в состав Тенонорма, может маскировать явления тиреотоксикоза.

При развитии на фоне терапии Тенонормом брадикардии (урежение ЧСС до 50 уд./мин) с клинической симптоматикой следует уменьшить дозу или отменить препарат. Не следует резко отменять Тенонорм у пациентов, страдающих ИБС.

В случаях, если требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией, прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства, в качестве анестетика следует выбирать препарат с возможно минимальным отрицательным инотропным действием.

Атенолол, входящий в состав Тенонорма, может повышать чувствительность по отношению к аллергенам и вызывать тяжелые анафилактические реакции, в связи с чем пациенты, находящиеся на десенсибилизирующей терапии, должны принимать препарат с большой осторожностью. Данные пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемого для лечения аллергических реакций.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

У курильщиков может наблюдаться снижение терапевтического действия препарата.

Хлорталидон, входящий в состав Тенонорма, может вызывать гипокалиемию (необходимо регулярно контролировать уровень калия, особенно у пациентов пожилого возраста, у больных, принимающих сердечные гликозиды для лечения сердечной недостаточности, у пациентов с несбалансированной диетой /с низким содержанием калия/ или у пациентов с жалобами на нарушения функции ЖКТ). У больных, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмиям.

Следует соблюдать осторожность при назначении Тенонорма больным с выраженной почечной недостаточностью.

С осторожностью следует назначать Тенонорм пациентам с известной предрасположенностью к сахарному диабету, т.к. применение атенолола может маскировать симптомы гипогликемии, а применение хлорталидона может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

На фоне применения Тенонорма может возникать гиперурикемия, что в некоторых случаях может потребовать применения средств, способствующих выведению мочевой кислоты.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Тенонорма у детей и подростков не установлены, поэтому не следует назначать препарат пациентам данной возрастной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Тенонорма как правило, не оказывает влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Тем не менее вопрос о возможности управления транспортным средством следует решать после оценки индивидуальной переносимости препарата.

Антациды, опиоидные анальгетики, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) назначают спустя 4 ч после приема рифампицина.

Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла и циметидина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает побочные эффекты фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, пероральных гипогликемических лекарственных средств, теофиллина, толазомида, витамина B₁ (увеличивает его выведение); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).

При одновременном применении атенолола с производными дигидропиридина (например, нифедипином) может увеличиваться риск выраженного снижения АД; у больных с латентной сердечной недостаточностью могут появиться признаки нарушения кровообращения. Сердечные гликозиды в сочетании в атенололом могут замедлять AV-проводимость.

На фоне приема атенолола может усиливаться артериальная гипертензия, возникающая после отмены клонидина. Если назначены оба лекарственных средства, прием атенолола следует отменить за несколько дней до прекращения приема клонидина. При необходимости замены клонидина на атенолол последний следует назначать через несколько дней после прекращения лечения клонидином.

При применении атенолола в комбинации с антиаритмическими средствами I класса, такими как дизопирамид, кардиодепрессивный эффект может суммироваться.

Сопутствующее применение симпатомиметических средств (например, эпинефрина, норэпинефрина) может нейтрализовать эффект атенолола.

Салицилаты и НПВС (ибупрофен, индометацин), эстрогены могут снижать гипотензивное действие атенолола.

Препараты, содержащие литий, не следует применять с диуретиками (т.к. они могут снизить почечный клиренс лития).

При применении Тенонорма с ингибиторами МАО возможно повышение АД.

В начале комбинированной терапии с ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) возможно резкое усиление антигипертензивного эффекта Тенонорма.

При совместном применении Тенонорма с ГКС, карбеноксолоном, амфотерицином В, фуросемидом возможно усиление выведения калия.

При одновременном применении средств для общего наркоза и Тенонорма усиливается гипотензивный эффект и суммируется отрицательный инотропный эффект обоих средств.

При одновременном применении с Тенонормом инсулина и пероральных гипогликемических средств действие последних может усиливаться. Возможно проявление признаков гипогликемии (тахикардия, тремор, повышенная потливость, общая слабость, снижение тонуса глазного яблока).

При одновременном применении трициклических антидепрессантов, барбитуратов, фенотиазинов, диуретиков, вазодилататоров и других антигипертензивных средств, а также алкоголя возможно усиление антигипертензивного эффекта Тенонорма.

Применение бета-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами медленных кальциевых каналов, оказывающими отрицательное инотропное действие (верапамил, дилтиазем), может привести к усилению данного эффекта, особенно у больных с пониженной сократительной способностью миокарда и/или с нарушением синоатриальной или AV-проводимости. Это может стать причиной выраженного снижения АД, выраженной брадикардии и сердечной недостаточности. Блокаторы медленных кальциевых каналов не следует применять в/в в течение 48 ч после отмены атенолола.

При одновременном назначении Тенонорма с резерпином, клонидином, гуанфацином возможно возникновение выраженной брадикардии.

Симптомы: выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, острая сердечная недостаточность и бронхоспазм, судороги, повышенная сонливость.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля и слабительных средств для предотвращения абсорбции препарата; тщательное наблюдение, применение плазмы или плазмозаменителей для лечения сниженного АД и шока; возможно применение гемодиализа или гемоперфузии. Бронхоспазм обычно купируется с помощью бронходилататоров. При значительном диурезе – введение жидкости и электролитов.