Рисарг и Фактив

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: обострение хронического бронхита; внебольничная пневмония (в т.ч. вызванная полирезистентными штаммами); острый синусит.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2.5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла.

Принимают внутрь по 320 мг 1 раз/сут. При обострении хронического бронхита курс лечения составляет 5 дней, при внебольничной пневмонии - 7 дней, при остром синусите - 5 дней.

При выраженных нарушениях функции почек (КК < 40 мл/мин), а также пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT_c, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Удлинение интервала QT на ЭКГ (в т.ч. врожденное); поражения сухожилий, перенесенные ранее вследствие применения фторхинолонов; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гемифлоксацину и другим фторхинолонам.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис (< 1).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, сухость глаз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - уменьшение аппетита; часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - системное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боли в животе, боли в верхней части живота; часто - дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность (поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь (сыпь, макуло-папуллезная сыпь, зудящая сыпь), зуд; часто - эритема, сухость кожи, витилиго.

Системные реакции: очень часто - утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; часто - сухость во рту, орофарингеальная боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Аллергические реакции: иногда - кожный зуд, крапивница; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея; иногда - рвота, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, уровня общего билирубина.

Со стороны нервной системы: редко - тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость (при появлении симптомов поражения ЦНС прием гемифлоксацина прекращают); в отдельных случаях - сенсорная или сенсомоторная аксональная полиневропатия, проявляющаяся парестезией, гипестезией и другими нарушениями чувствительности, слабостью.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха.

Со стороны кроветворной системы: иногда - лейкопения; редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, анемия (включая гемолитическую и апластическую).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - кристаллурия; в отдельных случаях - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышения содержание натрия, снижение уровня калия, снижение уровня кальция, изменение гематокрита, повышение активности КФК.

Прочие: редко - васкулиты, суперинфекция (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Аллергические реакции: иногда - кожный зуд, крапивница; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея; иногда - рвота, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, уровня общего билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость (при появлении симптомов поражения ЦНС прием гемифлоксацина прекращают); в отдельных случаях - сенсорная или сенсомоторная аксональная полиневропатия, проявляющаяся парестезиями, гипестезиями и другими нарушениями чувствительности, слабостью.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха.

Со стороны кроветворной системы: иногда - лейкопения; редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, анемия (включая гемолитическую и апластическую).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - кристаллурия; в отдельных случаях - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышения содержание натрия, снижение уровня калия, снижение уровня кальция, изменение гематокрита, повышение активности КФК.

Прочие: редко - васкулиты, суперинфекция (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения лекарственного средства возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

Антибактериальное средство группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Нарушает процессы репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Гемифлоксацин отличается высокой степенью сродства с бактериальными топоизомеразами II и IV.

Механизм действия фторхинолонов, включая гемифлоксацин, отличается от такового у бета-лактамных антибиотиков, макролидов, аминогликозидов и тетрациклинов. Не отмечено перекрестной резистентности между гемифлоксацином и этими группами антибиотиков. Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV, частота возникновения которых составляет 10^-7-10^-10.

Штаммы Streptococcus pneumonia, с мутациями в генах, кодирующих эти ферменты, резистентны к большинству фторхинолонов. Однако в терапевтически значимых концентрациях гемифлоксацин способен ингибировать измененные ферменты. Таким образом, некоторые из штаммов Streptococcus pneumonia, резистентные к фторхинолонам, могут быть чувствительны к гемифлоксацину.

Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo: грамположительные аэробные бактерии: Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам и большинство устойчивых к офлоксацину/левофлоксацину штаммов, в т.ч. группа штаммов Streptococcus pneumoniae, включающая подвид ранее известный как PRSP (Streptococcus pneumoniae устойчивые к пенициллину), и объединяющая штаммы, устойчивые к двум или более из нижеперечисленных антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины II поколения, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (включая устойчивых к макролидам), Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosius, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis; Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus /чувствительные к метициллину/, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus), Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium); грамотрицательные аэробные бактерии: Haemophilus spp. (в т.ч. Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, Haemophilus parainluenzae), Moraxella spp. (в т.ч. Moraxella catarrhalis, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitartus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp., Morganella spp. (в т.ч. Morganella morganii), Yersinia spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Bordetella spp. (в т.ч. Bordetella pertrussis); а также атипичные бактерии: Coxiella spp. (в т.ч. Coxiella burnetti), Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma pneumoniae), Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia pneumoniae); анаэробные бактерии: Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium non-perfringes, Clostridium perfringes), Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами C_max рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, T_max). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2.51 (диапазон: от 0.972 до 6.40).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1.04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или IM- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43.5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8.60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17.9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17.3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13.9% и 3.74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2.78% принятой дозы).

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного T_1/2 из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25.5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного T_1/2 рибоциклиба из плазмы крови находится в пределах от 29.7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39.9 до 77.5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91.7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69.1%), 22.6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

После приема внутрь гемифлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема в дозе 320 мг C_max в плазме крови достигается в течение 0.5-2 ч. После повторного приема 320 мг C_max в плазме крови составляет 1.61 ± 0.51 мкг/мл (0.70-2.62 /мкг/мл), а AUC - 9.93 ±3.07 мкг х ч/мл (4.71-20.1 мкг х ч/мл). Прием пищи практически не изменяет фармакокинетику гемифлоксацина (поэтому гемифлоксацин можно принимать независимо от приема пищи). Фармакокинетика гемифлоксацина имеет линейный характер в интервале доз 40-640 мг. Практически не кумулирует (менее 30% при дозе 640 мг в течение 7 дней).

При курсовом приеме 320 мг гемифлоксацина 1 раз/сут C_max достигается на 3-й день. При повторном приеме 55-73% связывается с белками плазмы, доля связанной фракции не зависит от возраста пациента.

Гемифлоксацин хорошо проникает в ткани легкого. Концентрация гемифлоксацина в бронхоальвеолярном лаваже выше таковой в плазме.

В небольшом количестве гемифлоксацин метаболизируется в печени. Спустя 4 ч после приема неизмененный гемифлоксацин преобладает среди метаболитов (65%) в плазме крови.

Гемифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальными ферментами печени системы цитохрома Р450.

У здоровых лиц 61.0±9.5% дозы гемифлоксацина выводится через кишечник, а 36.0±9.3% с мочой в виде неизмененного препарата и продуктов метаболизма. При гемодиализе из плазмы выводится 20-30% дозы гемифлоксацина.

При печеночной недостаточности возможно незначительное увеличение C_max гемифлоксацина в плазме крови, не требующее коррекции дозы.

При почечной недостаточности отмечается небольшое увеличение времени элиминации гемифлоксацина из плазмы без изменения C_max.

У пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73.7%) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58.4% пациентов. Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализации или уменьшения до <3 степени) составляла 12 дней в группе лечения лекарственным средством в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих рибоциклиб в клинических исследованиях III фазы, у 1.4% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема лекарственного средства, уменьшение дозы или полная отмена. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение лекарственного средства до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38.3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9.7% против 1.5%) и активности ACT(6.7% против 2.1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

ФТП следует проводить до начала терапии лекарственным средством. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена.

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию данным лекарственным средством в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1.3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 59 пациентов (5.6%) отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6.7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7.3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена лекарственного средства. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения лекарственного средства.

С осторожностью следует применять при повышенном риске развития аритмий (включая клинически значимую брадикардию и острую ишемию миокарда), при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолитической реакции), пациентам, особенно пожилого возраста, получающим ГКС (ввиду повышенного риска поражения сухожилий), при эпилепсии и склонности к судорогам, при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты IА класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол), при нарушениях водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).

В период лечения гемифлоксацином необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости при соблюдении нормального диуреза.

При применении гемифлоксацина (как и других фторхинолонов), могут возникнуть реакции фотосенсибилизации, поэтому в период лечения рекомендуется избегать контакта с прямыми солнечными лучами. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Риск поражения сухожилий может возрастать у пациентов, получающих ГКС, особенно пациентов пожилого возраста. При первых признаках тендинита (боль и отек в области сухожилий) применение гемифлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки и проконсультироваться с врачом.

У пациентов с диареей, развившейся после начала лечения гемифлоксацином, можно предположить развитие псевдомембранозного колита. Наиболее частым возбудителем колита является Clostridium difficile. В большинстве случаев прекращения приема препарата достаточно для исчезновения симптомов колита (в редких случаях может потребоваться назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении Сlostridium difficile).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при одновременном употреблении этанола.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. При невозможности избежать одновременного приема лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу рибоциклиба до 200 мг.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами лекарственного средства (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT(включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Не рекомендуется применять в сочетании с тамоксифеном.

При одновременном применении c антацидами, содержащими алюминий и магний или с сульфатом железа биодоступность гемифлоксацина снижается. Антациды следует принимать не менее чем за 3 ч до или не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина.

Сукральфат при одновременном применении снижает биодоступность гемифлоксацина. Сукральфат следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина.

Эстроген-гестагенные пероральные контрацептивы незначительно уменьшают биодоступность гемифлоксацина.

Курсовой прием гемифлоксацина не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/левоноргестрел.